Une étude de phase I/II sur les vaccins à particules ARN-lipides (ARN-LP) contre l'ostéosarcome pulmonaire récurrent (OSA) (RNA PRIME)
Nous avons montré que l'administration intraveineuse de particules lipidiques chargées d'ARNm tumoral (LP) se localise principalement dans les poumons, transfecte les cellules présentatrices d'antigène (APC) et conduit à une réponse cellulaire T activée pour l'induction de l'immunité anti-tumorale. Contrairement à d'autres formulations, les ARN-LP recrutent plusieurs bras du système immunitaire (c'est-à-dire inné/adaptatif), et remodeler le milieu immunitaire systémique/intratumoral, qui restent de puissantes barrières pour les immunothérapies vaccinales, cellulaires et inhibant les points de contrôle. Après un seul vaccin ARN-LP, la majeure partie des cellules dendritiques systémiques et intratumorales (CD) chez la souris affiche un phénotype activé ; ces DC activées (récoltées à partir de tumeurs) étendent l'immunité des lymphocytes T spécifiques à l'antigène. Dans des modèles de tumeurs murines d'ostéosacrome pulmonaire immunologiquement résistants (c.-à-d. K7M2), les ARN-LP induisent une efficacité anti-tumorale robuste dans les environnements où les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (c.-à-d. thérapie anti-PD-L1) ne confèrent pas de bénéfice thérapeutique. Nous avons déjà démontré l'innocuité des ARN-LP dans des études de toxicité murine aiguë/chronique et dans des essais canins appartenant à des clients.
Dans cette étude, nous étudierons l'innocuité et l'activité immunologique du vaccin ARN-LP chez les patients atteints d'ostéosarcome pulmonaire récurrent.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Pour les pHGG récurrents, deux bras non randomisés seront attribués à la discrétion du patient et de l'équipe de traitement :
- Bras 1-Un seul ARN-LP pp65 néoadjuvant (DP1) sera administré avant la résection/biopsie chirurgicale, puis deux adjuvants DP1.
- Bras 2 : la résection/biopsie chirurgicale aura lieu en premier et les trois DP1 seront administrés en mode adjuvant
Pour l'AOS récurrente, il y aura trois bras en fonction de l'état de la maladie au moment de l'inscription :
- Bras 1 – Patients atteints d'AOS récurrente métastatique unilatérale pulmonaire uniquement
- Bras 2 – Patients atteints d'AOS récurrente métastatique bilatérale pulmonaire uniquement
- Armez 3 patients atteints d'AOS non résécable dans n'importe quel endroit.
L'étude de phase I avec augmentation de dose pour la cohorte pHGG récurrente/progressive ou OSA récurrente sera réalisée chez 18 sujets selon une conception 3+3. Les deux bras d'essai récurrents pHGG seront recrutés ensemble en tant que cohorte unique pour des raisons de sécurité, et de même, tous les bras d'essai récurrents sur l'AOS seront recrutés ensemble en tant que cohorte unique pour des raisons de sécurité pendant la phase I.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Florida
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Gainesville, Florida, États-Unis, 32608
- UF Health
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Âge < 39 ans.
- Ostéosarcome pulmonaire récidivant prouvé histopathologiquement.
- Doit être éligible pour une thoracotomie (bras 1 et 2 uniquement).
- Le patient doit avoir été inscrit sur un consentement de dépistage et avoir eu une collecte stérile de matériel tumoral d'une manière appropriée pour l'extraction d'ARN, l'amplification et le chargement de particules lipidiques (LP).
- Les patients doivent avoir récupéré des effets de la chirurgie, de la biopsie, de l'infection postopératoire et d'autres complications.
- Statut de performance Karnofsky (KPS) ou statut de performance Lansky (LPS) ≥ 60.
Moelle:
- ANC (nombre absolu de neutrophiles) ≥ 1 000 µl (en l'absence de traitement)
- Plaquettes ≥ 100 000/µl (absence de traitement depuis au moins 3 jours)
- Hémoglobine > 8 g/dL
Rénal:
- BUN ≤ 25 mg/dl
- Créatinine ≤ 1,7 mg/dl
Hépatique
- Bilirubine ≤ 2,0 mg/dl
- ALT ≤ 5 fois les limites supérieures institutionnelles de la normale pour l'âge
- AST ≤ 5 fois les limites supérieures institutionnelles de la normale pour l'âge
- Consentement éclairé signé. Si l'état mental du patient l'empêche de donner son consentement éclairé, un consentement éclairé écrit peut être donné par le représentant légalement autorisé conformément à la politique de l'établissement.
- Pour les sujets en âge de procréer (SOCBP), test de grossesse urinaire ou sérique négatif à l'inscription.
- SOCBP doit être disposé à utiliser des méthodes contraceptives acceptables pour éviter une grossesse tout au long de l'étude et pendant au moins 24 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude.
- Les sujets ayant des partenaires en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives approuvées par un médecin (par exemple, l'abstinence, les préservatifs, la vasectomie) tout au long de l'étude et doivent éviter de concevoir des enfants pendant 24 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude.
Critère d'exclusion:
- Séropositif pour le VIH, l'hépatite B, le CMV ou l'hépatite C.
- Infection active connue ou maladie immunosuppressive.
Co-morbidité grave et active connue, définie comme suit :
- Angor instable et/ou insuffisance cardiaque congestive nécessitant une hospitalisation.
- Arythmies cardiaques instables, anomalies ou infarctus du myocarde transmural au cours des 6 derniers mois.
- Infection bactérienne ou fongique aiguë nécessitant des antibiotiques intraveineux
- Exacerbation de la maladie pulmonaire obstructive chronique ou autre maladie respiratoire connue nécessitant une hospitalisation ou excluant le traitement de l'étude
- Insuffisance hépatique entraînant un ictère clinique et/ou des troubles de la coagulation.
- Syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) basé sur la définition actuelle du CDC. La nécessité d'exclure les patients atteints du SIDA de ce protocole est nécessaire car les traitements impliqués dans ce protocole peuvent être significativement immunosuppresseurs.
- Patients atteints d'une maladie auto-immune nécessitant une prise en charge médicale avec des immunosuppresseurs.
- Maladies médicales majeures ou déficiences psychiatriques qui, de l'avis de l'investigateur, empêcheront l'administration ou l'achèvement du protocole thérapeutique.
- Troubles connus du tissu conjonctif actif tels que le lupus ou la sclérodermie qui, de l'avis de l'investigateur, exposent le patient à un risque élevé de toxicité des rayonnements.
- Grossesse ou sujets en âge de procréer et leurs partenaires qui sont sexuellement actifs et qui ne veulent pas ou ne peuvent pas utiliser une méthode de contraception acceptable pendant toute la période d'étude ; cette exclusion est nécessaire car le traitement concerné par cette étude peut être significativement tératogène.
- Les sujets ne doivent pas être enceintes ni allaiter.
- - Sujets nécessitant des corticostéroïdes systémiques au-dessus des doses physiologiques ou non sevrés à la dose physiologique dans la semaine suivant la vaccination programmée.
- Sujets qui reçoivent d'autres agents expérimentaux ou qui ont été traités sur tout autre protocole clinique thérapeutique dans les 30 jours précédant l'entrée à l'étude.
- Les sujets qui ne veulent pas ou ne peuvent pas recevoir de traitement et qui subissent des évaluations de suivi sur le site de traitement inscrit au Sunshine Consortium.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: PHGG récurrent, bras 1
pHGG Bras 1 - Une dose unique de pp65 RNA-LP (DP1) sera administrée avant la résection/biopsie chirurgicale standard de soins, suivie d'au moins deux adjuvants DP1. Pendant la production de vaccins pp65/ARNm tumoral ARN-LP (DP2), le traitement par DP1 se poursuivra toutes les 2 semaines. Les vaccins DP1 peuvent se poursuivre jusqu'à ce que la production de DP2 soit terminée (attendue 5 à 8 semaines après la chirurgie/biopsie initiale). Les vaccinations pp65/tumeur ARNm ARN-LP (DP2) commenceront 7 à 14 jours après la dernière dose de pp65 ARN-LP (DP1). Le traitement DP2 aura lieu environ toutes les 2 semaines pour les 3 premières doses. Après les 3 premières doses de DP2, les patients recevront 9 cycles mensuels de DP2 pour un total de 12 vaccins DP2 (minimum de 15 vaccins au total). |
Il s'agit d'un vaccin ARN-LP disponible dans le commerce utilisé pour amorcer la réponse immunitaire pendant que nous produisons l'ARNm pp65/tumeur spécifique au patient (DP2).
Il s'agit d'un vaccin ARN-LP spécifique au patient, généré à partir de l'ARN tumoral du patient.
Les participants éligibles seront inscrits et subiront une collecte stérile de matériel tumoral.
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Expérimental: PHGG récurrent, bras 2
pHGG Bras 2 - Une résection chirurgicale/biopsie chirurgicale standard aura lieu en premier et les trois pp65 RNA-LP (DP1) seront administrés dans le cadre adjuvant. Pendant la production de DP2, le traitement commencera par DP1 toutes les 2 semaines, en commençant au moins 7 à 14 jours après la chirurgie/biopsie. Les vaccins DP1 peuvent se poursuivre jusqu'à ce que la production de DP2 soit terminée (attendue 5 à 8 semaines après la chirurgie/biopsie initiale). Les vaccinations pp65/tumeur ARNm ARN-LP (DP2) commenceront 7 à 14 jours après la dernière dose de pp65 ARN-LP (DP1). Le traitement DP2 aura lieu environ toutes les 2 semaines pour les 3 premières doses. Après les 3 premières doses de DP2, les patients recevront 9 cycles mensuels de DP2 pour un total de 12 vaccins DP2 (minimum de 15 vaccins au total). |
Il s'agit d'un vaccin ARN-LP disponible dans le commerce utilisé pour amorcer la réponse immunitaire pendant que nous produisons l'ARNm pp65/tumeur spécifique au patient (DP2).
Il s'agit d'un vaccin ARN-LP spécifique au patient, généré à partir de l'ARN tumoral du patient.
Les participants éligibles seront inscrits et subiront une collecte stérile de matériel tumoral.
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Expérimental: Bras 1 – Patients atteints d'AOS récurrente métastatique unilatérale pulmonaire uniquement
Groupe 1 d'AOS – Patients atteints d'AOS récurrente métastatique unilatérale pulmonaire uniquement Les participants subiront une résection chirurgicale pour une collecte stérile de matériel tumoral afin de fabriquer de l'ARNm pp65/tumeur ARN-LP (DP2). Pendant la production des vaccins DP2, les participants commenceront un traitement avec des vaccins pp65 ARN-LP (DP1) disponibles dans le commerce toutes les 2 semaines. Un minimum de 3 vaccins DP1 seront administrés et pourront se poursuivre jusqu'à ce que la production de DP2 soit terminée (prévue 5 à 8 semaines après la chirurgie/biopsie initiale). Les vaccinations DP2 commenceront 7 à 14 jours après la dernière dose de DP1. Le traitement DP2 aura lieu environ toutes les 2 semaines pour les 3 premières doses. Les participants recevront 9 cycles mensuels de DP2 pour un total de 12 vaccins DP2 (minimum de 15 vaccins au total). |
Il s'agit d'un vaccin ARN-LP disponible dans le commerce utilisé pour amorcer la réponse immunitaire pendant que nous produisons l'ARNm pp65/tumeur spécifique au patient (DP2).
Il s'agit d'un vaccin ARN-LP spécifique au patient, généré à partir de l'ARN tumoral du patient.
Les participants éligibles seront inscrits et subiront une collecte stérile de matériel tumoral.
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Expérimental: Bras 2 – Patients atteints d'AOS récurrente métastatique bilatérale pulmonaire uniquement
Groupe AOS 2 – Patients atteints d'AOS récurrente métastatique bilatérale pulmonaire uniquement Les participants subiront une résection chirurgicale pour une collecte stérile de matériel tumoral afin de fabriquer de l'ARNm pp65/tumeur ARN-LP (DP2). Pour les sujets du bras 2, la chirurgie sera à nouveau réalisée sur les nodules pulmonaires controlatéraux dans les 7 jours suivant le vaccin DP1 n°3. Pendant la production de vaccins pp65/tumeur ARNm ARN-LP (DP2), les participants commenceront le traitement avec des vaccins pp65 ARN-LP (DP1) disponibles dans le commerce toutes les 2 semaines. Un minimum de 3 vaccins DP1 seront administrés et pourront se poursuivre jusqu'à ce que la production de DP2 soit terminée (prévue 5 à 8 semaines après la chirurgie/biopsie initiale). Les vaccinations DP2 débuteront 14 jours après la 2ème métastectomie pulmonaire chirurgicale. Le traitement DP2 aura lieu environ toutes les 2 semaines pour les 3 premières doses. Les participants recevront 9 cycles mensuels de DP2 pour un total de 12 vaccins DP2 (minimum de 15 vaccins au total). |
Il s'agit d'un vaccin ARN-LP disponible dans le commerce utilisé pour amorcer la réponse immunitaire pendant que nous produisons l'ARNm pp65/tumeur spécifique au patient (DP2).
Il s'agit d'un vaccin ARN-LP spécifique au patient, généré à partir de l'ARN tumoral du patient.
Les participants éligibles seront inscrits et subiront une collecte stérile de matériel tumoral.
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Expérimental: Armer 3 patients atteints d'AOS non résécable, n'importe où
Armez 3 patients atteints d'AOS non résécable dans n'importe quel endroit. Les participants subiront une biopsie chirurgicale pour la collecte stérile de matériel tumoral afin de fabriquer de l'ARNm pp65/tumeur ARN-LP (DP2). Pour les sujets adultes uniquement du bras 3, une biopsie facultative sera répétée dans les 7 jours suivant l'administration du vaccin DP2 n°3 une fois l'hématologie rétablie selon les critères d'éligibilité, sauf contre-indication médicale. Pendant la production des vaccins DP), les participants commenceront un traitement avec des vaccins pp65 ARN-LP (DP1) disponibles dans le commerce toutes les 2 semaines, en commençant au moins 7 jours après la chirurgie/biopsie initiale. Un minimum de 3 vaccins DP1 seront administrés et pourront se poursuivre jusqu'à ce que la production de DP2 soit terminée (prévue 5 à 8 semaines après la chirurgie/biopsie initiale). Les vaccinations DP2 commenceront 7 à 14 jours après la dernière dose de DP1. Le traitement DP2 aura lieu environ toutes les 2 semaines pour les 3 premières doses. Les participants recevront 9 cycles mensuels de DP2 pour un total de 12 vaccins DP2 (minimum de 15 vaccins au total). |
Il s'agit d'un vaccin ARN-LP disponible dans le commerce utilisé pour amorcer la réponse immunitaire pendant que nous produisons l'ARNm pp65/tumeur spécifique au patient (DP2).
Il s'agit d'un vaccin ARN-LP spécifique au patient, généré à partir de l'ARN tumoral du patient.
Les participants éligibles seront inscrits et subiront une collecte stérile de matériel tumoral.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Dose maximale tolérée
Délai: 14 mois
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Déterminer la dose maximale tolérée de vaccin ARN-LP en fonction de la fréquence des toxicités limitant la dose.
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14 mois
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Faisabilité de générer de l’ARN-LP
Délai: 14 mois
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Capacité à générer de l’ARN-LP pp65/tumeur spécifique au patient qui répond aux critères de libération.
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14 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de survie global
Délai: 3 ans
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Déterminer la survie des patients atteints de pHGG récurrent ou d'ostéosarcome recevant le vaccin ARN-LP.
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3 ans
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Activation immunitaire
Délai: 3 ans
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Déterminez si les cellules immunitaires des patients recevant des ARN-LP sont activées à la fois dans le sang périphérique et dans la tumeur.
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3 ans
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chaise d'étude: John Ligon, MD, University of Florida
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du cerveau
- Maladies du système nerveux central
- Maladies du système nerveux
- Tumeurs par site
- Tumeurs
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs, glandulaires et épithéliales
- Tumeurs, neuroépithéliales
- Tumeurs neuroectodermiques
- Tumeurs, cellules germinales et embryonnaires
- Tumeurs, tissu nerveux
- Tumeurs du système nerveux
- Tumeurs du système nerveux central
- Gliome
- Tumeurs cérébrales
Autres numéros d'identification d'étude
- MCC23450 (Autre identifiant: Moffitt Cancer Center)
- OCR43060 (Autre identifiant: University of Florida)
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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