Een fase I/II-studie van RNA-lipidedeeltjes (RNA-LP)-vaccins voor recidiverend pulmonaal osteosarcoom (OSA) (RNA PRIME)
We hebben aangetoond dat intraveneuze toediening van tumor-mRNA-geladen lipidedeeltjes (LP's) zich voornamelijk in de longen lokaliseert, antigeenpresenterende cellen (APC's) transfecteert en leidt tot een geactiveerde T-celrespons voor inductie van antitumorimmuniteit. In tegenstelling tot andere formuleringen rekruteren RNA-LP's meerdere armen van het immuunsysteem (d.w.z. aangeboren/adaptief), en hermodelleren het systemische/intratumorale immuunsysteem, dat krachtige barrières blijft voor vaccin-, cellulaire en checkpoint-remmende immunotherapieën. Na slechts één enkel RNA-LP-vaccin vertoont het grootste deel van de systemische en intratumorale dendritische cellen (DC's) bij muizen een geactiveerd fenotype; deze geactiveerde DC's (geoogst uit tumoren) breiden antigeenspecifieke T-celimmuniteit uit. In immunologisch resistente pulmonale osteosacroma muriene tumormodellen (d.w.z. K7M2), induceren RNA-LP's robuuste antitumorwerkzaamheid in omgevingen waar immuuncontrolepuntremmers (d.w.z. anti-PD-L1-therapie) geen therapeutisch voordeel opleveren. We hebben de veiligheid van RNA-LP's al aangetoond in acute/chronische toxiciteitsstudies bij muizen en in hondenonderzoek dat eigendom is van een klant.
In deze studie zullen we de veiligheid en immunologische activiteit van het RNA-LP-vaccin onderzoeken bij patiënten met recidiverend pulmonaal osteosarcoom.
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Voor recidiverende pHGG worden er twee niet-gerandomiseerde armen toegewezen, naar goeddunken van de patiënt en het behandelteam:
- Arm 1 - Een enkele neoadjuvante pp65 RNA-LP (DP1) zal voorafgaand aan chirurgische resectie/biopsie worden toegediend, en vervolgens twee adjuvante DP1.
- Arm 2 – Chirurgische resectie/biopsie zal eerst plaatsvinden en alle drie de DP1 zullen adjuvant worden toegediend
Voor recidiverende OSA zijn er drie armen, gebaseerd op de ziektestatus bij inschrijving:
- Arm 1 - Patiënten met unilaterale, uitsluitend pulmonaal gemetastaseerde, recidiverende OSA
- Arm 2-Patiënten met bilaterale alleen-pulmonaal gemetastaseerde recidiverende OSA
- Arm 3-Patiënten met inoperabele OSA op elke locatie.
Het Fase I dosis-escalatieonderzoek voor recidiverende/progressieve pHGG- of recidiverende OSA-cohorten zal worden uitgevoerd bij 18 proefpersonen met behulp van een 3+3-ontwerp. Beide terugkerende pHGG-proefarmen zullen vanwege de veiligheid samen worden ingeschreven als één cohort, en op dezelfde manier zullen alle terugkerende OSA-proefarmen samen worden ingeschreven als één enkel cohort voor de veiligheid tijdens fase I.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Florida
-
Gainesville, Florida, Verenigde Staten, 32608
- UF Health
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Leeftijd < 39 jaar.
- Histopathologisch bewezen recidiverend pulmonaal osteosarcoom.
- Moet in aanmerking komen voor thoracotomie (alleen armen 1 en 2).
- De patiënt moet toestemming hebben gekregen voor screening en er moet steriel tumormateriaal zijn verzameld op een manier die geschikt is voor RNA-extractie, -amplificatie en het laden van lipidedeeltjes (LP's).
- Patiënten moeten hersteld zijn van de effecten van chirurgie, biopsie, postoperatieve infectie en andere complicaties.
- Karnofsky Performance Status (KPS) of Lansky Performance Status (LPS) ≥ 60.
Beenmerg:
- ANC (absoluut aantal neutrofielen) ≥ 1.000 µl (afwezige behandeling)
- Bloedplaatjes ≥ 100.000/µl (afwezige behandeling gedurende ten minste 3 dagen)
- Hemoglobine > 8 g/dL
nier:
- BUN ≤ 25 mg/dl
- Creatinine ≤ 1,7 mg/dl
lever
- Bilirubine ≤ 2,0 mg/dl
- ALAT ≤ 5 keer institutionele bovengrenzen van normaal voor leeftijd
- ASAT ≤ 5 maal de institutionele bovengrens van normaal voor leeftijd
- Ondertekende geïnformeerde toestemming. Als de geestelijke toestand van de patiënt het geven van geïnformeerde toestemming verhindert, kan schriftelijke geïnformeerde toestemming worden gegeven door de wettelijk bevoegde vertegenwoordiger per instellingsbeleid.
- Voor proefpersonen in de vruchtbare leeftijd (SOCBP), negatieve urine- of serumzwangerschapstest bij inschrijving.
- SOCBP moet bereid zijn om aanvaardbare anticonceptiemethoden te gebruiken om zwangerschap te voorkomen tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 24 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
- Proefpersonen met partners in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van door artsen goedgekeurde anticonceptiemethoden (bijv. onthouding, condooms, vasectomie) tijdens het onderzoek en moeten gedurende 24 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel vermijden om kinderen te verwekken.
Uitsluitingscriteria:
- HIV, Hepatitis B, CMV of Hepatitis C seropositief.
- Bekende actieve infectie of immunosuppressieve ziekte.
Bekende ernstige, actieve comorbiditeit, als volgt gedefinieerd:
- Onstabiele angina pectoris en/of congestief hartfalen waarvoor ziekenhuisopname nodig is.
- Onstabiele hartritmestoornissen, afwijkingen of transmuraal myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden.
- Acute bacteriële of schimmelinfectie waarvoor intraveneuze antibiotica nodig zijn
- Exacerbatie van chronische obstructieve longziekte of andere bekende luchtwegaandoening die ziekenhuisopname vereist of studietherapie uitsluit
- Leverinsufficiëntie resulterend in klinische geelzucht en/of stollingsdefecten.
- Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) op basis van de huidige CDC-definitie. De noodzaak om patiënten met aids van dit protocol uit te sluiten is noodzakelijk omdat de behandelingen die bij dit protocol betrokken zijn, aanzienlijk immunosuppressief kunnen zijn.
- Patiënten met een auto-immuunziekte die medische behandeling met immunosuppressiva nodig hebben.
- Ernstige medische ziekten of psychiatrische stoornissen die, naar de mening van de onderzoeker, toediening of voltooiing van protocoltherapie zullen voorkomen.
- Bekende actieve bindweefselaandoeningen zoals lupus of sclerodermie die, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt een hoog risico op stralingstoxiciteit geven.
- Zwangerschap of proefpersonen die zwanger kunnen worden en hun partners die seksueel actief zijn en die gedurende de gehele onderzoeksperiode geen acceptabel anticonceptiemiddel willen of kunnen gebruiken; deze uitsluiting is noodzakelijk omdat de behandeling die bij deze studie betrokken is, aanzienlijk teratogeen kan zijn.
- Proefpersonen mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven.
- Proefpersonen die systemische corticosteroïden nodig hebben boven fysiologische doses of niet gespeend zijn tot fysiologische dosering binnen 1 week na geplande vaccinatie.
- Proefpersonen die andere onderzoeksagentia krijgen of die binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie zijn behandeld volgens andere therapeutische klinische protocollen.
- Proefpersonen die geen behandeling willen of kunnen ondergaan en follow-upevaluaties ondergaan op de geregistreerde behandelingslocatie van het Sunshine Consortium.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Terugkerende pHGG, arm 1
pHGG Arm 1-Een enkele dosis pp65 RNA-LP (DP1) zal worden toegediend voorafgaand aan de standaardzorg chirurgische resectie/biopsie, gevolgd door ten minste twee adjuvante DP1. Tijdens de productie van pp65/tumor-mRNA-RNA-LP (DP2)-vaccins zal de behandeling met DP1 elke 2 weken worden voortgezet. DP1-vaccins kunnen doorgaan totdat de productie van DP2 voltooid is (verwacht 5-8 weken na de initiële operatie/biopsie). pp65/tumor-mRNA-RNA-LP (DP2)-vaccinaties beginnen 7-14 dagen na de laatste dosis pp65-RNA-LP (DP1). De DP2-behandeling zal voor de eerste 3 doses ongeveer elke 2 weken plaatsvinden. Na de eerste 3 doses DP2 krijgen patiënten maandelijks 9 cycli DP2 voor een totaal van 12 DP2-vaccins (minimaal 15 totale vaccins). |
Dit is een kant-en-klaar RNA-LP-vaccin dat wordt gebruikt als voorbereiding op de immuunrespons, terwijl we het patiëntspecifieke pp65/tumor-mRNA RNA-LP (DP2) produceren.
Dit is een patiëntspecifiek RNA-LP-vaccin dat wordt gegenereerd uit het tumor-RNA van de patiënt.
In aanmerking komende deelnemers worden ingeschreven en ondergaan een steriele verzameling van tumormateriaal.
|
|
Experimenteel: Terugkerende pHGG, arm 2
pHGG Arm 2-Standard of care chirurgische resectie/biopsie zal eerst plaatsvinden en alle drie de pp65 RNA-LP (DP1) zullen in de adjuvante setting worden toegediend. Tijdens de productie van DP2 begint de behandeling met DP1 elke 2 weken, beginnend minimaal 7-14 dagen na de operatie/biopsie. DP1-vaccins kunnen doorgaan totdat de productie van DP2 voltooid is (verwacht 5-8 weken na de initiële operatie/biopsie). pp65/tumor-mRNA-RNA-LP (DP2)-vaccinaties beginnen 7-14 dagen na de laatste dosis pp65-RNA-LP (DP1). De DP2-behandeling zal voor de eerste 3 doses ongeveer elke 2 weken plaatsvinden. Na de eerste 3 doses DP2 krijgen patiënten maandelijks 9 cycli DP2 voor een totaal van 12 DP2-vaccins (minimaal 15 totale vaccins). |
Dit is een kant-en-klaar RNA-LP-vaccin dat wordt gebruikt als voorbereiding op de immuunrespons, terwijl we het patiëntspecifieke pp65/tumor-mRNA RNA-LP (DP2) produceren.
Dit is een patiëntspecifiek RNA-LP-vaccin dat wordt gegenereerd uit het tumor-RNA van de patiënt.
In aanmerking komende deelnemers worden ingeschreven en ondergaan een steriele verzameling van tumormateriaal.
|
|
Experimenteel: Arm 1 - Patiënten met unilaterale, uitsluitend pulmonaal gemetastaseerde, recidiverende OSA
OSA-arm 1 - Patiënten met unilaterale alleen-pulmonaal gemetastaseerde recidiverende OSA Deelnemers zullen chirurgische resectie ondergaan voor het steriel verzamelen van tumormateriaal om pp65/tumor-mRNA-RNA-LP (DP2) te maken. Tijdens de productie van DP2-vaccins zullen de deelnemers elke twee weken beginnen met de behandeling met kant-en-klare pp65 RNA-LP (DP1)-vaccins. Er zullen minimaal 3 DP1-vaccins worden toegediend en dit kan doorgaan totdat de productie van DP2 voltooid is (naar verwachting 5-8 weken na de initiële operatie/biopsie). DP2-vaccinaties beginnen 7-14 dagen na de laatste dosis DP1. De DP2-behandeling zal voor de eerste 3 doses ongeveer elke 2 weken plaatsvinden. Deelnemers ontvangen 9 maandelijkse DP2-cycli voor een totaal van 12 DP2-vaccins (minimaal 15 totale vaccins). |
Dit is een kant-en-klaar RNA-LP-vaccin dat wordt gebruikt als voorbereiding op de immuunrespons, terwijl we het patiëntspecifieke pp65/tumor-mRNA RNA-LP (DP2) produceren.
Dit is een patiëntspecifiek RNA-LP-vaccin dat wordt gegenereerd uit het tumor-RNA van de patiënt.
In aanmerking komende deelnemers worden ingeschreven en ondergaan een steriele verzameling van tumormateriaal.
|
|
Experimenteel: Arm 2-Patiënten met bilaterale alleen-pulmonaal gemetastaseerde recidiverende OSA
OSA-arm 2 - Patiënten met bilaterale alleen-pulmonaal gemetastaseerde recidiverende OSA Deelnemers zullen chirurgische resectie ondergaan voor het steriel verzamelen van tumormateriaal om pp65/tumor-mRNA-RNA-LP (DP2) te maken. Voor proefpersonen in arm 2 zal binnen 7 dagen na DP1-vaccin nr. 3 opnieuw een operatie worden uitgevoerd aan contralaterale longknobbeltjes. Tijdens de productie van pp65/tumor-mRNA-RNA-LP (DP2)-vaccins zullen de deelnemers elke twee weken beginnen met de behandeling met kant-en-klare pp65 RNA-LP (DP1)-vaccins. Er zullen minimaal 3 DP1-vaccins worden toegediend en dit kan doorgaan totdat de productie van DP2 voltooid is (naar verwachting 5-8 weken na de initiële operatie/biopsie). DP2-vaccinaties beginnen 14 dagen na de tweede chirurgische longmetastectomie. De DP2-behandeling zal voor de eerste 3 doses ongeveer elke 2 weken plaatsvinden. Deelnemers ontvangen 9 maandelijkse DP2-cycli voor een totaal van 12 DP2-vaccins (minimaal 15 totale vaccins). |
Dit is een kant-en-klaar RNA-LP-vaccin dat wordt gebruikt als voorbereiding op de immuunrespons, terwijl we het patiëntspecifieke pp65/tumor-mRNA RNA-LP (DP2) produceren.
Dit is een patiëntspecifiek RNA-LP-vaccin dat wordt gegenereerd uit het tumor-RNA van de patiënt.
In aanmerking komende deelnemers worden ingeschreven en ondergaan een steriele verzameling van tumormateriaal.
|
|
Experimenteel: Arm 3-Patiënten met inoperabele OSA op elke locatie
Arm 3-Patiënten met inoperabele OSA op elke locatie. Deelnemers zullen een chirurgische biopsie ondergaan voor het steriel verzamelen van tumormateriaal om pp65/tumor-mRNA-RNA-LP (DP2) te maken. Alleen voor volwassen proefpersonen in arm 3 wordt de optionele biopsie herhaald binnen 7 dagen na toediening van DP2-vaccin nr. 3 zodra het hematologisch herstel zich heeft hersteld naar de geschiktheidscriteria, tenzij dit medisch gecontra-indiceerd is. Tijdens de productie van DP-vaccins zullen de deelnemers elke 2 weken beginnen met de behandeling met kant-en-klare pp65 RNA-LP (DP1)-vaccins, te beginnen minimaal 7 dagen na de eerste operatie/biopsie. Er zullen minimaal 3 DP1-vaccins worden toegediend en dit kan doorgaan totdat de productie van DP2 voltooid is (naar verwachting 5-8 weken na de initiële operatie/biopsie). DP2-vaccinaties beginnen 7-14 dagen na de laatste dosis DP1. De DP2-behandeling zal voor de eerste 3 doses ongeveer elke 2 weken plaatsvinden. Deelnemers ontvangen 9 maandelijkse DP2-cycli voor een totaal van 12 DP2-vaccins (minimaal 15 totale vaccins). |
Dit is een kant-en-klaar RNA-LP-vaccin dat wordt gebruikt als voorbereiding op de immuunrespons, terwijl we het patiëntspecifieke pp65/tumor-mRNA RNA-LP (DP2) produceren.
Dit is een patiëntspecifiek RNA-LP-vaccin dat wordt gegenereerd uit het tumor-RNA van de patiënt.
In aanmerking komende deelnemers worden ingeschreven en ondergaan een steriele verzameling van tumormateriaal.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Maximaal getolereerde dosis
Tijdsspanne: 14 maanden
|
Bepaal de maximaal getolereerde dosis RNA-LP-vaccin op basis van de frequentie van dosisbeperkende toxiciteiten.
|
14 maanden
|
|
Haalbaarheid van het genereren van RNA-LP
Tijdsspanne: 14 maanden
|
Mogelijkheid om patiëntspecifieke pp65/tumor-mRNA-RNA-LP te genereren die voldoen aan de vrijgavecriteria.
|
14 maanden
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Algeheel overlevingspercentage
Tijdsspanne: 3 jaar
|
Bepaal de overleving bij patiënten met recidiverende pHGG of oseteosarcoom die een RNA-LP-vaccin krijgen.
|
3 jaar
|
|
Immuunactivatie
Tijdsspanne: 3 jaar
|
Bepaal of immuuncellen bij patiënten die RNA-LP's krijgen, geactiveerd worden in zowel het perifere bloed als in de tumor.
|
3 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Studie stoel: John Ligon, MD, University of Florida
Publicaties en nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Hersenziekten
- Ziekten van het centrale zenuwstelsel
- Ziekten van het zenuwstelsel
- Neoplasmata per site
- Neoplasmata
- Neoplasmata per histologisch type
- Neoplasmata, glandulair en epitheel
- Neoplasmata, neuro-epitheliaal
- Neuro-ectodermale tumoren
- Neoplasmata, kiemcellen en embryonaal
- Neoplasmata, zenuwweefsel
- Neoplasmata van het zenuwstelsel
- Neoplasmata van het centrale zenuwstelsel
- Glioom
- Hersenneoplasmata
Andere studie-ID-nummers
- MCC23450 (Andere identificatie: Moffitt Cancer Center)
- OCR43060 (Andere identificatie: University of Florida)
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .