Vaiheen I/II tutkimus RNA-lipidipartikkeli (RNA-LP) -rokotteista toistuvaa keuhkoosteosarkoomaa (OSA) varten (RNA PRIME)
Olemme osoittaneet, että tuumori-mRNA:lla ladattujen lipidipartikkelien (LP:iden) suonensisäinen antaminen lokalisoituu ensisijaisesti keuhkoihin, transfektoivia antigeenia esitteleviin soluihin (APC) ja johtaa aktivoituun T-soluvasteeseen kasvaimenvastaisen immuniteetin indusoimiseksi. Toisin kuin muut formulaatiot, RNA-LP:t rekrytoivat useita immuunijärjestelmän käsivarsia (esim. synnynnäinen/adaptiivinen) ja uudistavat systeemisen/intratumoraalisen immuuniympäristön, jotka ovat edelleen tehokkaita esteitä rokote-, solu- ja tarkistuspisteitä estävälle immunoterapialle. Vain yhden RNA-LP-rokotteen jälkeen suurin osa systeemisistä ja kasvaimensisäisistä dendriittisoluista (DC:t) hiirissä osoittaa aktivoituneen fenotyypin; nämä aktivoidut DC:t (kerätty kasvaimista) laajentavat antigeenispesifistä T-soluimmuniteettia. Immunologisesti resistenteissä keuhkojen osteosakroomakasvainmalleissa (ts. K7M2), RNA-LP:t indusoivat vahvan kasvainten vastaisen tehon olosuhteissa, joissa immuunijärjestelmän tarkistuspisteestäjät (esim. anti-PD-L1-hoito) eivät tuota terapeuttista hyötyä. Olemme jo osoittaneet RNA-LP:iden turvallisuuden akuutissa/kroonisessa hiiren toksisuustutkimuksissa ja asiakkaan omistamissa koirien kokeissa.
Tässä tutkimuksessa tutkimme RNA-LP-rokotteen turvallisuutta ja immunologista aktiivisuutta potilailla, joilla on uusiutuva keuhkojen osteosarkooma.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Yksityiskohtainen kuvaus
Toistuvaa pHGG:tä varten on kaksi ei-satunnaistettua käsivartta, jotka jaetaan potilaan ja hoitoryhmän harkinnan mukaan:
- Käsivarsi 1 - Yksittäinen neoadjuvantti pp65 RNA-LP (DP1) annetaan ennen kirurgista resektiota/biopsiaa ja sitten kaksi adjuvanttia DP1.
- Käsivarsi 2 - Kirurginen resektio/biopsia suoritetaan ensin ja kaikki kolme DP1:tä annetaan adjuvanttiasennossa
Toistuvassa OSA:ssa on kolme haaraa sairauden tilan perusteella ilmoittautumisen yhteydessä:
- Käsivarsi 1 - Potilaat, joilla on toispuolinen, vain keuhkoihin liittyvä metastaattinen toistuva OSA
- Käsivarsi 2 - Potilaat, joilla on vain keuhkoihin liittyvä metastaattinen toistuva OSA
- Käsivarsi 3 - Potilaat, joilla on leikkauskelvoton OSA missä tahansa paikassa.
Vaiheen I annos-eskalaatiotutkimus joko toistuvan/progressiivisen pHGG:n tai toistuvan OSA-kohortin osalta suoritetaan 18 potilaalle käyttäen 3+3-mallia. Molemmat toistuvat pHGG-koeryhmät rekisteröidään yhdessä yhtenä kohortina turvallisuuden vuoksi, ja samoin kaikki toistuvat OSA-koeryhmät rekisteröidään yhdessä yhtenä kohortina turvallisuuden vuoksi vaiheen I aikana.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Florida
-
Gainesville, Florida, Yhdysvallat, 32608
- UF Health
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Ikä < 39 vuotta.
- Histopatologisesti todistettu toistuva keuhkojen osteosarkooma.
- Täytyy olla kelvollinen torakotomiaan (vain käsivarret 1 ja 2).
- Potilaalla on oltava seulontasuostumus, ja hänellä on oltava steriili kasvainmateriaalin keräys RNA:n uuttamiseen, monistamiseen ja lipidipartikkelien (LP:iden) lataamiseen sopivalla tavalla.
- Potilaiden on oltava toipuneet leikkauksen, biopsian, postoperatiivisen infektion ja muiden komplikaatioiden vaikutuksista.
- Karnofsky Performance Status (KPS) tai Lansky Performance Status (LPS) ≥ 60.
Luuydin:
- ANC (absoluuttinen neutrofiilien määrä) ≥ 1 000 µl (poissa hoitoa)
- Verihiutaleet ≥ 100 000/µl (poissa hoidosta vähintään 3 päivää)
- Hemoglobiini > 8 g/dl
Munuaiset:
- BUN ≤ 25 mg/dl
- Kreatiniini ≤ 1,7 mg/dl
Maksa
- Bilirubiini ≤ 2,0 mg/dl
- ALT ≤ 5 kertaa iän normaalin yläraja
- AST ≤ 5 kertaa iän normaalin laitoksen yläraja
- Allekirjoitettu tietoinen suostumus. Jos potilaan psyykkinen tila estää hänen antamasta tietoisen suostumuksen, laillisesti valtuutettu edustaja voi antaa kirjallisen tietoisen suostumuksen laitospolitiikan mukaisesti.
- Hedelmällisessä iässä oleville koehenkilöille (SOCBP) negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti ilmoittautumisen yhteydessä.
- SOCBP:n on oltava valmis käyttämään hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä raskauden välttämiseksi koko tutkimuksen ajan ja vähintään 24 viikon ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
- Koehenkilöiden, joilla on hedelmällisessä iässä olevia kumppaneita, on suostuttava käyttämään lääkärin hyväksymiä ehkäisymenetelmiä (esim. pidättäytyminen, kondomit, vasektomia) koko tutkimuksen ajan, ja heidän tulee välttää lasten raskaaksi tulemista 24 viikon ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
Poissulkemiskriteerit:
- Seropositiivinen HIV, B-hepatiitti, CMV tai hepatiitti C.
- Tunnettu aktiivinen infektio tai immuunivastetta heikentävä sairaus.
Tunnettu vakava, aktiivinen samanaikainen sairaus, joka määritellään seuraavasti:
- Epästabiili angina pectoris ja/tai kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, joka vaatii sairaalahoitoa.
- Epästabiilit sydämen rytmihäiriöt, poikkeavuudet tai transmuraalinen sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana.
- Akuutti bakteeri- tai sieni-infektio, joka vaatii suonensisäistä antibioottia
- Kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden paheneminen tai muu tunnettu hengitystiesairaus, joka vaatii sairaalahoitoa tai estää tutkimushoidon
- Maksan vajaatoiminta, joka johtaa kliiniseen keltaisuuteen ja/tai hyytymishäiriöihin.
- Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) nykyisen CDC-määritelmän perusteella. AIDS-potilaat on jätettävä tämän protokollan ulkopuolelle, koska tähän protokollaan liittyvät hoidot voivat olla merkittävästi immunosuppressiivisia.
- Potilaat, joilla on autoimmuunisairaus, joka vaatii lääketieteellistä hoitoa immunosuppressantteilla.
- Vakavat lääketieteelliset sairaudet tai psykiatriset häiriöt, jotka tutkijan mielestä estävät protokollahoidon antamisen tai loppuun saattamisen.
- Tunnetut aktiiviset sidekudossairaudet, kuten lupus tai skleroderma, jotka tutkijan mielestä asettavat potilaan suuren säteilytoksisuuden riskin.
- Raskaana olevat tai hedelmällisessä iässä olevat henkilöt ja heidän kumppaninsa, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia ja jotka eivät halua tai kykene käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää koko tutkimusjakson ajan; tämä poissulkeminen on tarpeen, koska tähän tutkimukseen liittyvä hoito voi olla merkittävästi teratogeeninen.
- Koehenkilöt eivät saa olla raskaana tai imettävät.
- Potilaat, jotka tarvitsevat systeemisiä kortikosteroideja yli fysiologisen annoksen tai joita ei ole vieroitettu fysiologiseen annostukseen viikon kuluessa suunnitellusta rokotuksesta.
- Koehenkilöt, jotka saavat muita tutkimusaineita tai joita on hoidettu minkä tahansa muun terapeuttisen kliinisen protokollan mukaisesti 30 päivän kuluessa ennen tutkimukseen tuloa.
- Koehenkilöt, jotka eivät halua tai eivät voi saada hoitoa ja joutuvat seuranta-arviointiin ilmoittautuneessa Sunshine Consortiumin hoitopaikassa.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Toistuva pHGG, käsivarsi 1
pHGG Käsivarsi 1 - Yksittäinen annos pp65 RNA-LP:tä (DP1) annetaan ennen tavanomaista hoitokirurgista resektiota/biopsiaa, jonka jälkeen vähintään kaksi adjuvanttia DP1:tä. pp65/kasvain-mRNA RNA-LP (DP2) -rokotteiden tuotannon aikana DP1-hoitoa jatketaan 2 viikon välein. DP1-rokotteita voidaan jatkaa, kunnes DP2:n tuotanto on päättynyt (oletettu 5-8 viikkoa ensimmäisen leikkauksen/biopsian jälkeen). pp65/kasvain-mRNA RNA-LP (DP2) -rokotukset alkavat 7-14 päivää viimeisen pp65 RNA-LP (DP1) -annoksen jälkeen. DP2-hoitoa annetaan noin 2 viikon välein ensimmäisten 3 annoksen aikana. Kolmen ensimmäisen DP2-annoksen jälkeen potilaat saavat 9 jaksoa kuukausittain DP2-rokotteita yhteensä 12 DP2-rokotteelle (vähintään 15 kokonaisrokotetta). |
Tämä on valmis RNA-LP-rokote, jota käytetään immuunivasteen pohjustukseen samalla kun tuotamme potilasspesifistä pp65/kasvain-mRNA RNA-LP:tä (DP2)
Tämä on potilasspesifinen RNA-LP-rokote, joka on muodostettu potilaan kasvain-RNA:sta.
Tukikelpoiset osallistujat otetaan mukaan ja heille kerätään steriili kasvainmateriaali .
|
|
Kokeellinen: Toistuva pHGG, käsivarsi 2
pHGG Arm 2 - Hoidon standardikirurginen resektio/biopsia suoritetaan ensin ja kaikki kolme pp65 RNA-LP:tä (DP1) annetaan adjuvanttiasennossa. DP2:n tuotannon aikana hoito aloitetaan DP1:llä 2 viikon välein alkaen vähintään 7-14 päivää leikkauksen/biopsian jälkeen. DP1-rokotteita voidaan jatkaa, kunnes DP2:n tuotanto on päättynyt (oletettu 5-8 viikkoa ensimmäisen leikkauksen/biopsian jälkeen). pp65/kasvain-mRNA RNA-LP (DP2) -rokotukset alkavat 7-14 päivää viimeisen pp65 RNA-LP (DP1) -annoksen jälkeen. DP2-hoitoa annetaan noin 2 viikon välein ensimmäisten 3 annoksen aikana. Kolmen ensimmäisen DP2-annoksen jälkeen potilaat saavat 9 jaksoa kuukausittain DP2-rokotteita yhteensä 12 DP2-rokotteelle (vähintään 15 kokonaisrokotetta). |
Tämä on valmis RNA-LP-rokote, jota käytetään immuunivasteen pohjustukseen samalla kun tuotamme potilasspesifistä pp65/kasvain-mRNA RNA-LP:tä (DP2)
Tämä on potilasspesifinen RNA-LP-rokote, joka on muodostettu potilaan kasvain-RNA:sta.
Tukikelpoiset osallistujat otetaan mukaan ja heille kerätään steriili kasvainmateriaali .
|
|
Kokeellinen: Käsivarsi 1 - Potilaat, joilla on toispuolinen, vain keuhkoihin liittyvä metastaattinen toistuva OSA
OSA-käsivarsi 1 - Potilaat, joilla on toispuolinen, vain keuhkoihin liittyvä metastaattinen toistuva OSA Osallistujille tehdään kirurginen resektio kasvainmateriaalin steriiliä keräämistä varten pp65/kasvain-mRNA:n RNA-LP:n (DP2) valmistamiseksi. DP2-rokotteiden tuotannon aikana osallistujat aloittavat hoidon valmiilla pp65 RNA-LP (DP1) -rokotteilla kahden viikon välein. Vähintään 3 DP1-rokotetta annetaan ja niitä voidaan jatkaa, kunnes DP2:n tuotanto on päättynyt (oletettu 5-8 viikkoa ensimmäisen leikkauksen/biopsian jälkeen). DP2-rokotukset alkavat 7-14 päivää viimeisen DP1-annoksen jälkeen. DP2-hoitoa annetaan noin 2 viikon välein ensimmäisten 3 annoksen aikana. Osallistujat saavat 9 jaksoa kuukausittain DP2-rokotteita yhteensä 12 DP2-rokotteelle (vähintään 15 kokonaisrokotetta). |
Tämä on valmis RNA-LP-rokote, jota käytetään immuunivasteen pohjustukseen samalla kun tuotamme potilasspesifistä pp65/kasvain-mRNA RNA-LP:tä (DP2)
Tämä on potilasspesifinen RNA-LP-rokote, joka on muodostettu potilaan kasvain-RNA:sta.
Tukikelpoiset osallistujat otetaan mukaan ja heille kerätään steriili kasvainmateriaali .
|
|
Kokeellinen: Käsivarsi 2 - Potilaat, joilla on vain keuhkoihin liittyvä metastaattinen toistuva OSA
OSA-käsivarsi 2 - Potilaat, joilla on vain keuhkoihin liittyvä metastaattinen toistuva OSA Osallistujille tehdään kirurginen resektio kasvainmateriaalin steriiliä keräämistä varten pp65/kasvain-mRNA:n RNA-LP:n (DP2) valmistamiseksi. Käsivarren 2 koehenkilöille leikkaus suoritetaan uudelleen vastakkaisille keuhkojen kyhmyille 7 päivän kuluessa DP1-rokotteen nro 3 jälkeen. pp65/kasvain-mRNA RNA-LP (DP2) -rokotteiden tuotannon aikana osallistujat aloittavat hoidon hyllyltä saatavilla pp65 RNA-LP (DP1) -rokotteilla kahden viikon välein. Vähintään 3 DP1-rokotetta annetaan ja niitä voidaan jatkaa, kunnes DP2:n tuotanto on päättynyt (oletettu 5-8 viikkoa ensimmäisen leikkauksen/biopsian jälkeen). DP2-rokotukset alkavat 14 päivää toisen kirurgisen keuhkojen metastektomian jälkeen. DP2-hoitoa annetaan noin 2 viikon välein ensimmäisten 3 annoksen aikana. Osallistujat saavat 9 jaksoa kuukausittain DP2-rokotteita yhteensä 12 DP2-rokotteelle (vähintään 15 kokonaisrokotetta). |
Tämä on valmis RNA-LP-rokote, jota käytetään immuunivasteen pohjustukseen samalla kun tuotamme potilasspesifistä pp65/kasvain-mRNA RNA-LP:tä (DP2)
Tämä on potilasspesifinen RNA-LP-rokote, joka on muodostettu potilaan kasvain-RNA:sta.
Tukikelpoiset osallistujat otetaan mukaan ja heille kerätään steriili kasvainmateriaali .
|
|
Kokeellinen: Käsivarsi 3 - Potilaat, joilla on leikkauskelvoton OSA missä tahansa paikassa
Käsivarsi 3 - Potilaat, joilla on leikkauskelvoton OSA missä tahansa paikassa. Osallistujille tehdään kirurginen biopsia kasvainmateriaalin steriiliä keräämistä varten pp65/kasvain-mRNA:n RNA-LP:n (DP2) valmistamiseksi. Vain ryhmän 3 aikuisille koepala toistetaan 7 päivän kuluessa DP2-rokotteen nro 3 antamisen jälkeen, kun hematologinen toipuminen kelpoisuuskriteerien mukaisesti ei ole lääketieteellisesti vasta-aiheista. DP)-rokotteiden tuotannon aikana osallistujat aloittavat hoidon valmiilla pp65 RNA-LP (DP1) -rokotteilla kahden viikon välein alkaen vähintään 7 päivää ensimmäisen leikkauksen/biopsian jälkeen. Vähintään 3 DP1-rokotetta annetaan ja niitä voidaan jatkaa, kunnes DP2:n tuotanto on päättynyt (oletettu 5-8 viikkoa ensimmäisen leikkauksen/biopsian jälkeen). DP2-rokotukset alkavat 7-14 päivää viimeisen DP1-annoksen jälkeen. DP2-hoitoa annetaan noin 2 viikon välein ensimmäisten 3 annoksen aikana. Osallistujat saavat 9 jaksoa kuukausittain DP2-rokotteita yhteensä 12 DP2-rokotteelle (vähintään 15 kokonaisrokotetta). |
Tämä on valmis RNA-LP-rokote, jota käytetään immuunivasteen pohjustukseen samalla kun tuotamme potilasspesifistä pp65/kasvain-mRNA RNA-LP:tä (DP2)
Tämä on potilasspesifinen RNA-LP-rokote, joka on muodostettu potilaan kasvain-RNA:sta.
Tukikelpoiset osallistujat otetaan mukaan ja heille kerätään steriili kasvainmateriaali .
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Suurin siedetty annos
Aikaikkuna: 14 kuukautta
|
Määritä RNA-LP-rokotteen suurin siedetty annos annosta rajoittavien toksisuuksien esiintymistiheyden perusteella.
|
14 kuukautta
|
|
RNA-LP:n tuottamisen toteutettavuus
Aikaikkuna: 14 kuukautta
|
Kyky tuottaa potilasspesifistä pp65/kasvain-mRNA RNA-LP:tä, joka täyttää vapautumiskriteerit.
|
14 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Kokonaiseloonjäämisaste
Aikaikkuna: 3 vuotta
|
Selvitä eloonjääminen potilailla, joilla on toistuva pHGG tai oseteosarkooma ja jotka saavat RNA-LP-rokotteen.
|
3 vuotta
|
|
Immuunijärjestelmän aktivointi
Aikaikkuna: 3 vuotta
|
Selvitä, aktivoituvatko immuunisolut potilailla, jotka saavat RNA-LP:itä, sekä ääreisveressä että kasvaimessa.
|
3 vuotta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Opintojen puheenjohtaja: John Ligon, MD, University of Florida
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Aivojen sairaudet
- Keskushermoston sairaudet
- Hermoston sairaudet
- Neoplasmat sivustoittain
- Neoplasmat
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Kasvaimet, rauhas- ja epiteelikasvaimet
- Neoplasmat, neuroepiteliaaliset
- Neuroektodermaaliset kasvaimet
- Neoplasmat, sukusolut ja alkiot
- Kasvaimet, hermokudos
- Hermoston kasvaimet
- Keskushermoston kasvaimet
- Glioma
- Aivojen kasvaimet
Muut tutkimustunnusnumerot
- MCC23450 (Muu tunniste: Moffitt Cancer Center)
- OCR43060 (Muu tunniste: University of Florida)
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .