Um estudo de fase I/II de vacinas de partículas lipídicas de RNA (RNA-LP) para osteossarcoma pulmonar recorrente (OSA) (RNA PRIME)
Mostramos que a administração intravenosa de partículas lipídicas (LPs) carregadas com mRNA tumoral localiza-se principalmente no pulmão, transfecta células apresentadoras de antígenos (APCs) e leva a uma resposta de células T ativadas para indução de imunidade antitumoral. Em contraste com outras formulações, os RNA-LPs recrutam vários braços do sistema imunológico (ou seja, inata/adaptativa) e remodelam o meio imunológico sistêmico/intratumoral, que permanecem barreiras potentes para imunoterapias vacinais, celulares e inibidoras de checkpoint. Após apenas uma única vacina de RNA-LP, a maior parte das células dendríticas (DCs) sistêmicas e intratumorais em camundongos exibem um fenótipo ativado; essas DCs ativadas (colhidas de tumores) expandem a imunidade de células T específicas do antígeno. Em modelos de tumor murino de osteosacroma pulmonar imunologicamente resistente (ou seja, K7M2), os RNA-LPs induzem eficácia antitumoral robusta em ambientes onde os inibidores do ponto de controle imunológico (ou seja, terapia anti-PD-L1) não conferem benefício terapêutico. Já demonstramos a segurança dos RNA-LPs em estudos de toxicidade murina aguda/crônica e em ensaios caninos de propriedade de clientes.
Neste estudo, investigaremos a segurança e a atividade imunológica da vacina RNA-LP em pacientes com osteossarcoma pulmonar recorrente.
Visão geral do estudo
Status
Descrição detalhada
Para pHGG recorrente, haverá dois braços não randomizados atribuídos a critério do paciente e da equipe de tratamento:
- Braço 1-Um único neoadjuvante pp65 RNA-LP (DP1) será administrado antes da ressecção/biópsia cirúrgica e, em seguida, dois DP1 adjuvantes.
- Braço 2 - A ressecção/biópsia cirúrgica ocorrerá primeiro e todos os três DP1 serão administrados no ambiente adjuvante
Para AOS recorrente, haverá três braços com base no estado da doença no momento da inscrição:
- Braço 1-Pacientes com AOS recorrente metastática unilateral e pulmonar apenas
- Braço 2-Pacientes com AOS recorrente metastática apenas pulmonar bilateral
- Armar 3-Pacientes com AOS irressecável em qualquer local.
O estudo de escalonamento de dose de Fase I para pHGG recorrente/progressivo ou coorte de OSA recorrente será realizado em 18 indivíduos usando um desenho 3+3. Ambos os braços recorrentes do ensaio pHGG serão inscritos juntos como uma única coorte para segurança e, da mesma forma, todos os braços recorrentes do ensaio OSA serão inscritos juntos como uma única coorte para segurança durante a fase I.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Florida
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Gainesville, Florida, Estados Unidos, 32608
- UF Health
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Idade < 39 anos.
- Osteossarcoma pulmonar recorrente comprovado histopatologicamente.
- Deve ser elegível para toracotomia (braços 1 e 2 apenas).
- O paciente deve ter sido inscrito em um consentimento de triagem e ter coleta estéril de material tumoral de maneira adequada para extração de RNA, amplificação e carregamento de partículas lipídicas (LPs).
- Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos da cirurgia, biópsia, infecção pós-operatória e outras complicações.
- Status de Desempenho de Karnofsky (KPS) ou Status de Desempenho de Lansky (LPS) ≥ 60.
Medula óssea:
- ANC (contagem absoluta de neutrófilos) ≥ 1.000 µl (ausência de tratamento)
- Plaquetas ≥ 100.000/µl (ausência de tratamento por pelo menos 3 dias)
- Hemoglobina > 8 g/dL
Renal:
- BUN ≤ 25 mg/dl
- Creatinina ≤ 1,7 mg/dl
hepático
- Bilirrubina ≤ 2,0 mg/dl
- ALT ≤ 5 vezes os limites superiores institucionais do normal para a idade
- AST ≤ 5 vezes os limites superiores institucionais do normal para a idade
- Consentimento informado assinado. Se o estado mental do paciente impedir seu consentimento informado, o consentimento informado por escrito pode ser dado pelo representante legalmente autorizado de acordo com a política institucional.
- Para indivíduos com potencial para engravidar (SOCBP), teste de gravidez de urina ou soro negativo no momento da inscrição.
- O SOCBP deve estar disposto a usar métodos contraceptivos aceitáveis para evitar a gravidez durante todo o estudo e por pelo menos 24 semanas após a última dose do medicamento do estudo.
- Indivíduos com parceiros em idade fértil devem concordar em usar métodos contraceptivos aprovados pelo médico (por exemplo, abstinência, preservativos, vasectomia) durante o estudo e devem evitar conceber crianças por 24 semanas após a última dose do medicamento do estudo.
Critério de exclusão:
- HIV, Hepatite B, CMV ou Hepatite C soropositivo.
- Infecção ativa conhecida ou doença imunossupressora.
Comorbidade ativa grave conhecida, definida da seguinte forma:
- Angina instável e/ou insuficiência cardíaca congestiva requerendo hospitalização.
- Arritmias cardíacas instáveis, anormalidades ou infarto do miocárdio transmural nos últimos 6 meses.
- Infecção bacteriana ou fúngica aguda que requer antibióticos intravenosos
- Exacerbação da Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica ou outra doença respiratória conhecida que requeira hospitalização ou impeça a terapia em estudo
- Insuficiência hepática resultando em icterícia clínica e/ou defeitos de coagulação.
- Síndrome de Imunodeficiência Adquirida (AIDS) com base na definição atual do CDC. A necessidade de excluir pacientes com AIDS deste protocolo é necessária porque os tratamentos envolvidos neste protocolo podem ser significativamente imunossupressores.
- Pacientes com doença autoimune que requerem tratamento médico com imunossupressores.
- Doenças médicas graves ou deficiências psiquiátricas que, na opinião do investigador, impedirão a administração ou a conclusão da terapia de protocolo.
- Distúrbios ativos conhecidos do tecido conjuntivo, como lúpus ou esclerodermia, que, na opinião do investigador, colocam o paciente em alto risco de toxicidade por radiação.
- Gravidez ou indivíduos com potencial para engravidar e seus parceiros que são sexualmente ativos e que não desejam ou não podem usar um método aceitável de contracepção durante todo o período do estudo; esta exclusão é necessária porque o tratamento envolvido neste estudo pode ser significativamente teratogênico.
- As participantes não devem estar grávidas ou amamentando.
- Indivíduos que necessitam de corticosteróides sistêmicos acima das doses fisiológicas ou não desmamados para a dosagem fisiológica dentro de 1 semana após a vacinação programada.
- Indivíduos que estão recebendo quaisquer outros agentes em investigação ou que foram tratados em qualquer outro protocolo clínico terapêutico dentro de 30 dias antes da entrada no estudo.
- Indivíduos que não desejam ou não podem receber tratamento e passam por avaliações de acompanhamento no local de tratamento inscrito no Sunshine Consortium.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: PHGG recorrente, braço 1
Braço pHGG 1-Uma dose única de pp65 RNA-LP (DP1) será administrada antes da ressecção/biópsia cirúrgica padrão, seguida por pelo menos dois DP1 adjuvantes. Durante a produção de vacinas pp65/mRNA tumoral RNA-LP (DP2), o tratamento com DP1 continuará a cada 2 semanas. As vacinas DP1 podem continuar até que a produção de DP2 esteja completa (esperado 5-8 semanas após a cirurgia/biópsia inicial). As vacinações pp65/mRNA tumoral RNA-LP (DP2) começarão 7 a 14 dias após a última dose de pp65 RNA-LP (DP1). O tratamento com DP2 ocorrerá aproximadamente a cada 2 semanas durante as primeiras 3 doses. Após as primeiras 3 doses de DP2, os pacientes receberão 9 ciclos mensais de DP2 para um total de 12 vacinas DP2 (mínimo de 15 vacinas no total). |
Esta é uma vacina de RNA-LP pronta para uso, usada para preparar a resposta imunológica enquanto produzimos o pp65/mRNA tumoral específico do paciente RNA-LP (DP2)
Esta é uma vacina de RNA-LP específica do paciente, gerada a partir do RNA tumoral do paciente.
Os participantes elegíveis serão inscritos e submetidos à coleta estéril de material tumoral.
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Experimental: PHGG recorrente, braço 2
pHGG Braço 2 - A ressecção/biópsia cirúrgica padrão de tratamento ocorrerá primeiro e todos os três pp65 RNA-LP (DP1) serão administrados no ambiente adjuvante. Durante a produção de DP2, o tratamento começará com DP1 a cada 2 semanas, começando no mínimo 7 a 14 dias após a cirurgia/biópsia. As vacinas DP1 podem continuar até que a produção de DP2 esteja completa (esperado 5-8 semanas após a cirurgia/biópsia inicial). As vacinações pp65/mRNA tumoral RNA-LP (DP2) começarão 7 a 14 dias após a última dose de pp65 RNA-LP (DP1). O tratamento com DP2 ocorrerá aproximadamente a cada 2 semanas durante as primeiras 3 doses. Após as primeiras 3 doses de DP2, os pacientes receberão 9 ciclos mensais de DP2 para um total de 12 vacinas DP2 (mínimo de 15 vacinas no total). |
Esta é uma vacina de RNA-LP pronta para uso, usada para preparar a resposta imunológica enquanto produzimos o pp65/mRNA tumoral específico do paciente RNA-LP (DP2)
Esta é uma vacina de RNA-LP específica do paciente, gerada a partir do RNA tumoral do paciente.
Os participantes elegíveis serão inscritos e submetidos à coleta estéril de material tumoral.
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Experimental: Braço 1-Pacientes com AOS recorrente metastática unilateral e pulmonar apenas
OSA Braço 1 - Pacientes com AOS recorrente metastática unilateral e pulmonar apenas Os participantes serão submetidos à ressecção cirúrgica para coleta estéril de material tumoral para fazer pp65/mRNA tumoral RNA-LP (DP2). Durante a produção das vacinas DP2, os participantes começarão o tratamento com vacinas pp65 RNA-LP (DP1) disponíveis no mercado a cada 2 semanas. Um mínimo de 3 vacinas DP1 serão administradas e podem continuar até que a produção de DP2 seja concluída (esperada de 5 a 8 semanas após a cirurgia/biópsia inicial). As vacinações DP2 começarão 7 a 14 dias após a última dose de DP1. O tratamento com DP2 ocorrerá aproximadamente a cada 2 semanas durante as primeiras 3 doses. Os participantes receberão 9 ciclos de DP2 mensais para um total de 12 vacinas DP2 (mínimo de 15 vacinas no total). |
Esta é uma vacina de RNA-LP pronta para uso, usada para preparar a resposta imunológica enquanto produzimos o pp65/mRNA tumoral específico do paciente RNA-LP (DP2)
Esta é uma vacina de RNA-LP específica do paciente, gerada a partir do RNA tumoral do paciente.
Os participantes elegíveis serão inscritos e submetidos à coleta estéril de material tumoral.
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Experimental: Braço 2-Pacientes com AOS recorrente metastática apenas pulmonar bilateral
OSA Braço 2-Pacientes com AOS recorrente metastática apenas pulmonar bilateral Os participantes serão submetidos à ressecção cirúrgica para coleta estéril de material tumoral para fazer pp65/mRNA tumoral RNA-LP (DP2). Para os indivíduos do Braço 2, a cirurgia será realizada novamente em nódulos pulmonares contralaterais dentro de 7 dias após a Vacina DP1 #3. Durante a produção de vacinas pp65/mRNA tumoral RNA-LP (DP2), os participantes começarão o tratamento com vacinas pp65 RNA-LP (DP1) prontas para uso a cada 2 semanas. Um mínimo de 3 vacinas DP1 serão administradas e podem continuar até que a produção de DP2 seja concluída (esperada de 5 a 8 semanas após a cirurgia/biópsia inicial). As vacinações DP2 começarão 14 dias após a 2ª metastectomia pulmonar cirúrgica. O tratamento com DP2 ocorrerá aproximadamente a cada 2 semanas durante as primeiras 3 doses. Os participantes receberão 9 ciclos de DP2 mensais para um total de 12 vacinas DP2 (mínimo de 15 vacinas no total). |
Esta é uma vacina de RNA-LP pronta para uso, usada para preparar a resposta imunológica enquanto produzimos o pp65/mRNA tumoral específico do paciente RNA-LP (DP2)
Esta é uma vacina de RNA-LP específica do paciente, gerada a partir do RNA tumoral do paciente.
Os participantes elegíveis serão inscritos e submetidos à coleta estéril de material tumoral.
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Experimental: Armar 3 pacientes com AOS irressecável em qualquer local
Armar 3-Pacientes com AOS irressecável em qualquer local. Os participantes serão submetidos a biópsia cirúrgica para coleta estéril de material tumoral para produção de pp65/mRNA tumoral RNA-LP (DP2). Para indivíduos adultos apenas no Braço 3, a biópsia opcional será repetida dentro de 7 dias após a administração da vacina DP2 nº 3, uma vez recuperação hematológica para os critérios de elegibilidade, a menos que seja clinicamente contra-indicado. Durante a produção de vacinas DP), os participantes começarão o tratamento com vacinas pp65 RNA-LP (DP1) disponíveis no mercado a cada 2 semanas, começando no mínimo 7 dias após a cirurgia/biópsia inicial. Um mínimo de 3 vacinas DP1 serão administradas e podem continuar até que a produção de DP2 seja concluída (esperada de 5 a 8 semanas após a cirurgia/biópsia inicial). As vacinações DP2 começarão 7 a 14 dias após a última dose de DP1. O tratamento com DP2 ocorrerá aproximadamente a cada 2 semanas durante as primeiras 3 doses. Os participantes receberão 9 ciclos de DP2 mensais para um total de 12 vacinas DP2 (mínimo de 15 vacinas no total). |
Esta é uma vacina de RNA-LP pronta para uso, usada para preparar a resposta imunológica enquanto produzimos o pp65/mRNA tumoral específico do paciente RNA-LP (DP2)
Esta é uma vacina de RNA-LP específica do paciente, gerada a partir do RNA tumoral do paciente.
Os participantes elegíveis serão inscritos e submetidos à coleta estéril de material tumoral.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Dose máxima tolerada
Prazo: 14 meses
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Determine a dose máxima tolerada da vacina RNA-LP com base na frequência das toxicidades limitantes da dose.
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14 meses
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Viabilidade de geração de RNA-LP
Prazo: 14 meses
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Capacidade de gerar RNA-LP de mRNA pp65/tumor específico do paciente que atenda aos critérios de liberação.
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14 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Taxa de sobrevivência geral
Prazo: 3 anos
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Determine a sobrevivência em pacientes com pHGG recorrente ou oseteossarcoma recebendo vacina RNA-LP.
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3 anos
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Ativação imunológica
Prazo: 3 anos
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Determine se as células imunológicas em pacientes que recebem RNA-LPs são ativadas tanto no sangue periférico quanto no tumor.
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3 anos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Cadeira de estudo: John Ligon, MD, University of Florida
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças Cerebrais
- Doenças do Sistema Nervoso Central
- Doenças do Sistema Nervoso
- Neoplasias por local
- Neoplasias
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias Glandulares e Epiteliais
- Neoplasias Neuroepiteliais
- Tumores Neuroectodérmicos
- Neoplasias, Células Germinativas e Embrionárias
- Neoplasias, Tecido Nervoso
- Neoplasias do Sistema Nervoso
- Neoplasias do Sistema Nervoso Central
- Glioma
- Neoplasias Cerebrais
Outros números de identificação do estudo
- MCC23450 (Outro identificador: Moffitt Cancer Center)
- OCR43060 (Outro identificador: University of Florida)
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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