Фаза I/II исследования вакцин на основе РНК-липидных частиц (РНК-LP) для лечения рецидивирующей легочной остеосаркомы (OSA) (RNA PRIME)
Мы показали, что внутривенное введение липидных частиц (LP), нагруженных опухолевой мРНК, преимущественно локализуется в легких, трансфицирует антиген-презентирующие клетки (APC) и приводит к активированному Т-клеточному ответу для индукции противоопухолевого иммунитета. В отличие от других составов, РНК-LP задействуют несколько звеньев иммунной системы (т.е. врожденный/адаптивный) и реконструировать системную/внутриопухолевую иммунную среду, которая остается мощным барьером для иммунотерапии, ингибирующей вакцины, клетки и контрольные точки. После введения только одной вакцины РНК-LP основная масса системных и внутриопухолевых дендритных клеток (ДК) у мышей проявляет активированный фенотип; эти активированные ДК (собранные из опухолей) усиливают антигенспецифический Т-клеточный иммунитет. В иммунологически резистентных мышиных моделях остеосакромы легких (т. K7M2), РНК-LP индуцируют надежную противоопухолевую эффективность в условиях, когда ингибиторы иммунных контрольных точек (т.е. анти-PD-L1 терапия) не дают терапевтического эффекта. Мы уже продемонстрировали безопасность РНК-LP в исследованиях острой/хронической токсичности на мышах, а также в испытаниях на собаках, принадлежащих нашим клиентам.
В этом исследовании мы изучим безопасность и иммунологическую активность РНК-LP-вакцины у пациентов с рецидивирующей остеосаркомой легких.
Обзор исследования
Статус
Подробное описание
Для лечения рецидивирующего pHGG будут назначены две нерандомизированные группы по усмотрению пациента и лечащей команды:
- Группа 1. Перед хирургической резекцией/биопсией будет введен один неоадъювант pp65 RNA-LP (DP1), а затем два адъюванта DP1.
- Группа 2 – сначала будет выполнена хирургическая резекция/биопсия, и все три DP1 будут назначены в адъювантном режиме.
Для лечения рецидивирующего ОАС будет три группы в зависимости от статуса заболевания на момент регистрации:
- Группа 1 – Пациенты с односторонним метастатическим рецидивирующим ОАС только в легких.
- Группа 2 — пациенты с двусторонним метастатическим рецидивирующим ОАС только в легких.
- Вооружите 3 пациентов с неоперабельным СОАС в любом месте.
Исследование I фазы с увеличением дозы для когорты рецидивирующего/прогрессирующего pHGG или рецидивирующего ОАС будет проведено у 18 субъектов с использованием схемы 3+3. Обе группы повторного исследования pHGG будут зарегистрированы вместе в одну группу по соображениям безопасности, и аналогичным образом все группы повторного исследования ОАС будут зарегистрированы вместе как единая когорта по соображениям безопасности во время фазы I.
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Florida
-
Gainesville, Florida, Соединенные Штаты, 32608
- UF Health
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Возраст < 39 лет.
- Гистопатологически доказанный рецидив легочной остеосаркомы.
- Должен иметь право на торакотомию (только группы 1 и 2).
- Пациент должен быть включен в исследование по согласию на скрининг и иметь стерильный сбор опухолевого материала способом, подходящим для выделения РНК, амплификации и загрузки липидных частиц (LP).
- Пациенты должны были оправиться от последствий операции, биопсии, послеоперационной инфекции и других осложнений.
- Рабочий статус по Карновски (KPS) или рабочий статус по Лански (LPS) ≥ 60.
Костный мозг:
- ANC (абсолютное количество нейтрофилов) ≥ 1000 мкл (отсутствие лечения)
- Тромбоциты ≥ 100 000/мкл (отсутствие лечения в течение как минимум 3 дней)
- Гемоглобин > 8 г/дл
Почечная:
- АМК ≤ 25 мг/дл
- Креатинин ≤ 1,7 мг/дл
печеночный
- Билирубин ≤ 2,0 мг/дл
- АЛТ ≤ 5 раз выше установленного верхнего предела нормы для возраста
- АСТ ≤ 5 раз превышает установленный верхний предел нормы для возраста
- Подписанное информированное согласие. Если психическое состояние пациента не позволяет дать информированное согласие, письменное информированное согласие может быть дано законным представителем в соответствии с политикой учреждения.
- Для субъектов с детородным потенциалом (SOCBP) отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность при зачислении.
- SOCBP должен быть готов использовать приемлемые методы контрацепции, чтобы избежать беременности на протяжении всего исследования и в течение как минимум 24 недель после приема последней дозы исследуемого препарата.
- Субъекты с партнерами детородного возраста должны дать согласие на использование одобренных врачом методов контрацепции (например, воздержание, презервативы, вазэктомия) на протяжении всего исследования и должны избегать зачатия детей в течение 24 недель после приема последней дозы исследуемого препарата.
Критерий исключения:
- ВИЧ, гепатит В, ЦМВ или гепатит С серопозитивны.
- Известная активная инфекция или иммуносупрессивное заболевание.
Известные тяжелые, активные сопутствующие заболевания, определяемые следующим образом:
- Нестабильная стенокардия и/или застойная сердечная недостаточность, требующая госпитализации.
- Нестабильные сердечные аритмии, аномалии или трансмуральный инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев.
- Острая бактериальная или грибковая инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков
- Обострение хронической обструктивной болезни легких или другое известное респираторное заболевание, требующее госпитализации или исключающее исследуемую терапию.
- Печеночная недостаточность, приводящая к клинической желтухе и/или нарушениям свертывания крови.
- Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) на основе текущего определения CDC. Необходимость исключения пациентов со СПИДом из этого протокола необходима, потому что лечение, включенное в этот протокол, может быть значительно иммуносупрессивным.
- Пациенты с аутоиммунными заболеваниями, нуждающиеся в медикаментозном лечении иммунодепрессантами.
- Серьезные медицинские заболевания или психические расстройства, которые, по мнению исследователя, препятствуют назначению или завершению протокольной терапии.
- Известные активные заболевания соединительной ткани, такие как волчанка или склеродермия, которые, по мнению исследователя, подвергают пациента высокому риску лучевой токсичности.
- Беременность или субъекты детородного возраста и их сексуально активные партнеры, которые не желают или не могут использовать приемлемый метод контрацепции в течение всего периода исследования; это исключение необходимо, потому что лечение, используемое в этом исследовании, может быть значительно тератогенным.
- Субъекты не должны быть беременными или кормящими грудью.
- Субъекты, которым требуются системные кортикостероиды в дозах, превышающих физиологические, или не переведенные на физиологические дозы в течение 1 недели после запланированной вакцинации.
- Субъекты, которые получают любые другие исследуемые агенты или которые лечились по любым другим терапевтическим клиническим протоколам в течение 30 дней до включения в исследование.
- Субъекты, которые не желают или не могут получать лечение и проходят последующее обследование в зарегистрированном центре лечения Sunshine Consortium.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Рецидивирующий pHGG, группа 1
pHGG Группа 1. Перед стандартной хирургической резекцией/биопсией будет введена однократная доза pp65 RNA-LP (DP1), за которой последуют по меньшей мере две адъювантные дозы DP1. Во время производства вакцин pp65/опухолевая мРНК РНК-LP (DP2) лечение DP1 будет продолжаться каждые 2 недели. Вакцину DP1 можно продолжать до тех пор, пока не завершится производство вакцины DP2 (ожидается через 5-8 недель после первоначальной операции/биопсии). Вакцинацию pp65/опухолевой мРНК РНК-LP (DP2) начнут через 7–14 дней после последней дозы pp65 RNA-LP (DP1). Лечение DP2 будет проводиться примерно каждые 2 недели в течение первых 3 доз. После первых 3 доз DP2 пациенты будут получать 9 циклов DP2 ежемесячно, всего 12 вакцин DP2 (минимум 15 общих вакцин). |
Это готовая вакцина РНК-ЛП, используемая для стимулирования иммунного ответа, в то время как мы производим специфичную для пациента мРНК pp65/опухолевой РНК-ЛП (DP2).
Это специфичная для пациента вакцина РНК-ЛП, созданная из опухолевой РНК пациента.
Подходящие участники будут зачислены и подвергнуты стерильному сбору опухолевого материала.
|
|
Экспериментальный: Рецидивирующий pHGG, группа 2
Группа pHGG 2 – сначала будет проведена хирургическая резекция/биопсия по стандарту лечения, и все три РНК-LP pp65 (DP1) будут введены в адъювантном режиме. Во время производства DP2 лечение будет начинаться с DP1 каждые 2 недели, начиная как минимум через 7–14 дней после операции/биопсии. Вакцину DP1 можно продолжать до тех пор, пока не завершится производство вакцины DP2 (ожидается через 5-8 недель после первоначальной операции/биопсии). Вакцинацию pp65/опухолевой мРНК РНК-LP (DP2) начнут через 7–14 дней после последней дозы pp65 RNA-LP (DP1). Лечение DP2 будет проводиться примерно каждые 2 недели в течение первых 3 доз. После первых 3 доз DP2 пациенты будут получать 9 циклов DP2 ежемесячно, всего 12 вакцин DP2 (минимум 15 общих вакцин). |
Это готовая вакцина РНК-ЛП, используемая для стимулирования иммунного ответа, в то время как мы производим специфичную для пациента мРНК pp65/опухолевой РНК-ЛП (DP2).
Это специфичная для пациента вакцина РНК-ЛП, созданная из опухолевой РНК пациента.
Подходящие участники будут зачислены и подвергнуты стерильному сбору опухолевого материала.
|
|
Экспериментальный: Группа 1 – Пациенты с односторонним метастатическим рецидивирующим ОАС только в легких.
Группа 1 СОАС — пациенты с односторонним метастатическим рецидивирующим СОАС только в легких Участникам предстоит хирургическая резекция для стерильного сбора опухолевого материала для получения pp65/опухолевой мРНК РНК-LP (DP2). Во время производства вакцин DP2 участники будут начинать лечение имеющимися в наличии вакцинами pp65 RNA-LP (DP1) каждые 2 недели. Будет введено минимум 3 вакцины DP1, и их можно будет продолжать до тех пор, пока не будет завершено производство DP2 (ожидается через 5-8 недель после первоначальной операции/биопсии). Вакцинация DP2 начнется через 7–14 дней после последней дозы DP1. Лечение DP2 будет проводиться примерно каждые 2 недели в течение первых 3 доз. Участники получат 9 циклов DP2 ежемесячно, в общей сложности 12 вакцин DP2 (минимум 15 общих вакцин). |
Это готовая вакцина РНК-ЛП, используемая для стимулирования иммунного ответа, в то время как мы производим специфичную для пациента мРНК pp65/опухолевой РНК-ЛП (DP2).
Это специфичная для пациента вакцина РНК-ЛП, созданная из опухолевой РНК пациента.
Подходящие участники будут зачислены и подвергнуты стерильному сбору опухолевого материала.
|
|
Экспериментальный: Группа 2 — пациенты с двусторонним метастатическим рецидивирующим ОАС только в легких.
Группа 2 СОАС – пациенты с двусторонним метастатическим рецидивирующим СОАС только в легких Участникам предстоит хирургическая резекция для стерильного сбора опухолевого материала для получения pp65/опухолевой мРНК РНК-LP (DP2). Для субъектов из группы 2 операция будет снова проведена на узлах контралатерального легкого в течение 7 дней после вакцины DP1 № 3. Во время производства вакцин pp65/опухолевая мРНК РНК-LP (DP2) участники начнут лечение имеющимися в наличии вакцинами pp65 RNA-LP (DP1) каждые 2 недели. Будет введено минимум 3 вакцины DP1, и их можно будет продолжать до тех пор, пока не будет завершено производство DP2 (ожидается через 5-8 недель после первоначальной операции/биопсии). Вакцинация DP2 начнется через 14 дней после второй хирургической метастэктомии легких. Лечение DP2 будет проводиться примерно каждые 2 недели в течение первых 3 доз. Участники получат 9 циклов DP2 ежемесячно, в общей сложности 12 вакцин DP2 (минимум 15 общих вакцин). |
Это готовая вакцина РНК-ЛП, используемая для стимулирования иммунного ответа, в то время как мы производим специфичную для пациента мРНК pp65/опухолевой РНК-ЛП (DP2).
Это специфичная для пациента вакцина РНК-ЛП, созданная из опухолевой РНК пациента.
Подходящие участники будут зачислены и подвергнуты стерильному сбору опухолевого материала.
|
|
Экспериментальный: Вооружите 3 пациентов с неоперабельным СОАС в любом месте
Вооружите 3 пациентов с неоперабельным СОАС в любом месте. Участникам предстоит хирургическая биопсия для стерильного сбора опухолевого материала для получения pp65/опухолевой мРНК РНК-LP (DP2). Только для взрослых субъектов в группе 3 необязательная биопсия будет повторена в течение 7 дней после введения вакцины DP2 № 3 после гематологического восстановления до критериев отбора, если нет медицинских противопоказаний. Во время производства вакцин DP) участники начнут лечение с помощью имеющихся в продаже вакцин pp65 RNA-LP (DP1) каждые 2 недели, начиная как минимум через 7 дней после первоначальной операции/биопсии. Будет введено минимум 3 вакцины DP1, и их можно будет продолжать до тех пор, пока не будет завершено производство DP2 (ожидается через 5-8 недель после первоначальной операции/биопсии). Вакцинация DP2 начнется через 7–14 дней после последней дозы DP1. Лечение DP2 будет проводиться примерно каждые 2 недели в течение первых 3 доз. Участники получат 9 циклов DP2 ежемесячно, в общей сложности 12 вакцин DP2 (минимум 15 общих вакцин). |
Это готовая вакцина РНК-ЛП, используемая для стимулирования иммунного ответа, в то время как мы производим специфичную для пациента мРНК pp65/опухолевой РНК-ЛП (DP2).
Это специфичная для пациента вакцина РНК-ЛП, созданная из опухолевой РНК пациента.
Подходящие участники будут зачислены и подвергнуты стерильному сбору опухолевого материала.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Максимально переносимая доза
Временное ограничение: 14 месяцев
|
Определите максимально переносимую дозу вакцины РНК-ЛП на основе частоты дозолимитирующей токсичности.
|
14 месяцев
|
|
Возможность создания РНК-ЛП
Временное ограничение: 14 месяцев
|
Возможность генерировать специфичную для пациента мРНК pp65/опухолевой РНК-LP, соответствующую критериям высвобождения.
|
14 месяцев
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Общая выживаемость
Временное ограничение: 3 года
|
Определите выживаемость пациентов с рецидивирующим рНГГ или остеосаркомой, получающих вакцину РНК-ЛП.
|
3 года
|
|
Иммунная активация
Временное ограничение: 3 года
|
Определите, активируются ли иммунные клетки у пациентов, получающих РНК-ЛП, как в периферической крови, так и в опухоли.
|
3 года
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Учебный стул: John Ligon, MD, University of Florida
Публикации и полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Заболевания головного мозга
- Заболевания центральной нервной системы
- Заболевания нервной системы
- Новообразования по локализации
- Новообразования
- Новообразования по гистологическому типу
- Новообразования железистые и эпителиальные
- Новообразования, нейроэпителиальные
- Нейроэктодермальные опухоли
- Новообразования, зародышевые клетки и эмбриональные
- Новообразования, нервная ткань
- Новообразования нервной системы
- Новообразования центральной нервной системы
- Глиома
- Новообразования головного мозга
Другие идентификационные номера исследования
- MCC23450 (Другой идентификатор: Moffitt Cancer Center)
- OCR43060 (Другой идентификатор: University of Florida)
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .