Eine Phase-I/II-Studie zu RNA-Lipid-Partikel (RNA-LP)-Impfstoffen für rezidivierendes pulmonales Osteosarkom (OSA) (RNA PRIME)
Wir haben gezeigt, dass sich die intravenöse Verabreichung von Tumor-mRNA-beladenen Lipidpartikeln (LPs) hauptsächlich in der Lunge lokalisiert, Antigen-präsentierende Zellen (APCs) transfiziert und zu einer aktivierten T-Zell-Antwort zur Induktion einer Anti-Tumor-Immunität führt. Im Gegensatz zu anderen Formulierungen rekrutieren RNA-LPs mehrere Arme des Immunsystems (d. h. angeboren/adaptiv) und remodellieren das systemische/intratumorale Immunmilieu, das nach wie vor starke Barrieren für Impfstoffe, zelluläre und Checkpoint-hemmende Immuntherapien darstellt. Nach nur einem einzigen RNA-LP-Impfstoff zeigt der Großteil der systemischen und intratumoralen dendritischen Zellen (DCs) in Mäusen einen aktivierten Phänotyp; diese aktivierten DCs (aus Tumoren geerntet) erweitern die Antigen-spezifische T-Zell-Immunität. In immunologisch resistenten pulmonalen Osteosakrom-Maustumormodellen (d. h. K7M2) induzieren RNA-LPs eine robuste Anti-Tumor-Wirksamkeit in Umgebungen, in denen Immun-Checkpoint-Inhibitoren (d. h. Anti-PD-L1-Therapie) bringen keinen therapeutischen Nutzen. Wir haben bereits die Sicherheit von RNA-LPs in akuten/chronischen Toxizitätsstudien an Mäusen und in kundeneigenen Hundeversuchen nachgewiesen.
In dieser Studie werden wir die Sicherheit und immunologische Aktivität des RNA-LP-Impfstoffs bei Patienten mit rezidivierendem pulmonalem Osteosarkom untersuchen.
Studienübersicht
Status
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Bei wiederkehrendem pHGG werden nach Ermessen des Patienten und des Behandlungsteams zwei nicht randomisierte Arme zugewiesen:
- Arm 1-Ein einzelnes neoadjuvantes pp65-RNA-LP (DP1) wird vor der chirurgischen Resektion/Biopsie verabreicht, und dann zwei adjuvante DP1.
- Arm 2 – Chirurgische Resektion/Biopsie erfolgt zuerst und alle drei DP1 werden im adjuvanten Setting verabreicht
Für wiederkehrende OSA gibt es drei Arme, basierend auf dem Krankheitsstatus bei der Einschreibung:
- Arm 1 – Patienten mit einseitigem, nur pulmonal metastasiertem rezidivierendem OSA
- Arm 2 – Patienten mit bilateraler, rein pulmonaler metastasierter rezidivierender OSA
- Bewaffnen Sie 3 Patienten mit inoperabler OSA an jedem Ort.
Die Phase-I-Dosisskalationsstudie für die Kohorte mit rezidivierendem/progressivem pHGG oder rezidivierendem OSA wird an 18 Probanden im 3+3-Design durchgeführt. Beide wiederkehrenden pHGG-Studienarme werden aus Sicherheitsgründen zusammen als eine einzige Kohorte aufgenommen, und in ähnlicher Weise werden alle wiederkehrenden OSA-Studienarme während der Phase I aus Sicherheitsgründen zusammen als eine einzige Kohorte aufgenommen.
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Phase 2
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
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-
Florida
-
Gainesville, Florida, Vereinigte Staaten, 32608
- UF Health
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Alter < 39 Jahre.
- Histopathologisch gesichertes rezidivierendes pulmonales Osteosarkom.
- Muss für eine Thorakotomie geeignet sein (nur Arme 1 und 2).
- Der Patient muss mit einer Screening-Einwilligung eingeschrieben worden sein und eine sterile Sammlung von Tumormaterial in einer Weise erhalten haben, die für die RNA-Extraktion, Amplifikation und das Laden von Lipidpartikeln (LPs) geeignet ist.
- Die Patienten müssen sich von den Auswirkungen von Operationen, Biopsien, postoperativen Infektionen und anderen Komplikationen erholt haben.
- Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) oder Lansky-Leistungsstatus (LPS) ≥ 60.
Knochenmark:
- ANC (absolute Neutrophilenzahl) ≥ 1.000 µl (ohne Behandlung)
- Thrombozyten ≥ 100.000/µl (keine Behandlung für mindestens 3 Tage)
- Hämoglobin > 8 g/dl
Nieren:
- BUN ≤ 25 mg/dl
- Kreatinin ≤ 1,7 mg/dl
Leber
- Bilirubin ≤ 2,0 mg/dl
- ALT ≤ 5-fache institutionelle Obergrenze des Altersnormalwerts
- AST ≤ 5-fache institutionelle Obergrenze des Altersnormalwerts
- Unterschriebene Einverständniserklärung. Wenn der geistige Zustand des Patienten seine Einwilligung nach Aufklärung ausschließt, kann die schriftliche Einwilligung nach Aufklärung durch den gesetzlich bevollmächtigten Vertreter gemäß den Richtlinien der Einrichtung erteilt werden.
- Für Personen im gebärfähigen Alter (SOCBP), negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei der Einschreibung.
- SOCBP muss bereit sein, akzeptable Verhütungsmethoden anzuwenden, um eine Schwangerschaft während der gesamten Studie und für mindestens 24 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zu vermeiden.
- Probanden mit gebärfähigen Partnern müssen zustimmen, während der gesamten Studie ärztlich zugelassene Verhütungsmethoden (z. B. Abstinenz, Kondome, Vasektomie) anzuwenden, und sollten es vermeiden, Kinder für 24 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zu zeugen.
Ausschlusskriterien:
- HIV, Hepatitis B, CMV oder Hepatitis C seropositiv.
- Bekannte aktive Infektion oder immunsuppressive Erkrankung.
Bekannte schwere, aktive Komorbidität, definiert wie folgt:
- Instabile Angina pectoris und/oder dekompensierte Herzinsuffizienz, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern.
- Instabile Herzrhythmusstörungen, Anomalien oder transmuraler Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate.
- Akute bakterielle oder Pilzinfektion, die intravenöse Antibiotika erfordert
- Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung oder einer anderen bekannten Atemwegserkrankung, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert oder die Studientherapie ausschließt
- Leberinsuffizienz, die zu klinischer Gelbsucht und/oder Gerinnungsstörungen führt.
- Erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS) basierend auf der aktuellen CDC-Definition. Die Notwendigkeit, Patienten mit AIDS von diesem Protokoll auszuschließen, ist notwendig, da die in diesem Protokoll enthaltenen Behandlungen erheblich immunsuppressiv sein können.
- Patienten mit Autoimmunerkrankungen, die eine medizinische Behandlung mit Immunsuppressiva erfordern.
- Schwerwiegende medizinische Erkrankungen oder psychiatrische Beeinträchtigungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Verabreichung oder den Abschluss der Protokolltherapie verhindern.
- Bekannte aktive Bindegewebserkrankungen wie Lupus oder Sklerodermie, die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten einem hohen Risiko für Strahlentoxizität aussetzen.
- Schwangerschaft oder Probanden im gebärfähigen Alter und ihre Partner, die sexuell aktiv sind und nicht bereit oder nicht in der Lage sind, während des gesamten Studienzeitraums eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden; dieser Ausschluss ist notwendig, da die in dieser Studie enthaltene Behandlung signifikant teratogen sein kann.
- Die Probanden dürfen nicht schwanger sein oder stillen.
- Patienten, die systemische Kortikosteroide über physiologischen Dosen benötigen oder die nicht innerhalb von 1 Woche nach der geplanten Impfung auf eine physiologische Dosierung umgestellt wurden.
- Probanden, die innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt andere Prüfpräparate erhalten oder mit anderen therapeutischen klinischen Protokollen behandelt wurden.
- Probanden, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, eine Behandlung zu erhalten und sich Nachuntersuchungen am registrierten Sunshine Consortium-Behandlungszentrum zu unterziehen.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Wiederkehrendes pHGG, Arm 1
pHGG Arm 1 – Eine Einzeldosis pp65 RNA-LP (DP1) wird vor der standardmäßigen chirurgischen Resektion/Biopsie verabreicht, gefolgt von mindestens zwei adjuvanten DP1. Während der Produktion von pp65/Tumor-mRNA-RNA-LP (DP2)-Impfstoffen wird die Behandlung mit DP1 alle zwei Wochen fortgesetzt. DP1-Impfstoffe können fortgesetzt werden, bis die Produktion von DP2 abgeschlossen ist (voraussichtlich 5–8 Wochen nach der ersten Operation/Biopsie). Die Impfungen gegen pp65/Tumor-mRNA-RNA-LP (DP2) beginnen 7–14 Tage nach der letzten Dosis von pp65-RNA-LP (DP1). Die DP2-Behandlung erfolgt bei den ersten drei Dosen etwa alle zwei Wochen. Nach den ersten 3 DP2-Dosen erhalten die Patienten 9 Zyklen monatliches DP2 für insgesamt 12 DP2-Impfstoffe (mindestens 15 Gesamtimpfungen). |
Dies ist ein handelsüblicher RNA-LP-Impfstoff, der zur Vorbereitung der Immunantwort verwendet wird, während wir die patientenspezifische pp65/Tumor-mRNA RNA-LP (DP2) produzieren.
Hierbei handelt es sich um einen patientenspezifischen RNA-LP-Impfstoff, der aus der Tumor-RNA des Patienten hergestellt wird.
Berechtigte Teilnehmer werden eingeschrieben und einer sterilen Entnahme von Tumormaterial unterzogen.
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Experimental: Wiederkehrendes pHGG, Arm 2
Die chirurgische Resektion/Biopsie im pHGG-Arm 2-Standard der Pflege erfolgt zuerst und alle drei pp65-RNA-LP (DP1) werden im adjuvanten Setting verabreicht. Während der Produktion von DP2 beginnt die Behandlung mit DP1 alle 2 Wochen, beginnend mindestens 7–14 Tage nach der Operation/Biopsie. DP1-Impfstoffe können fortgesetzt werden, bis die Produktion von DP2 abgeschlossen ist (voraussichtlich 5–8 Wochen nach der ersten Operation/Biopsie). Die Impfungen gegen pp65/Tumor-mRNA-RNA-LP (DP2) beginnen 7–14 Tage nach der letzten Dosis von pp65-RNA-LP (DP1). Die DP2-Behandlung erfolgt bei den ersten drei Dosen etwa alle zwei Wochen. Nach den ersten 3 DP2-Dosen erhalten die Patienten 9 Zyklen monatliches DP2 für insgesamt 12 DP2-Impfstoffe (mindestens 15 Gesamtimpfungen). |
Dies ist ein handelsüblicher RNA-LP-Impfstoff, der zur Vorbereitung der Immunantwort verwendet wird, während wir die patientenspezifische pp65/Tumor-mRNA RNA-LP (DP2) produzieren.
Hierbei handelt es sich um einen patientenspezifischen RNA-LP-Impfstoff, der aus der Tumor-RNA des Patienten hergestellt wird.
Berechtigte Teilnehmer werden eingeschrieben und einer sterilen Entnahme von Tumormaterial unterzogen.
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Experimental: Arm 1 – Patienten mit einseitigem, nur pulmonal metastasiertem rezidivierendem OSA
OSA-Arm 1 – Patienten mit einseitigem, nur pulmonal metastasiertem, rezidivierendem OSA Die Teilnehmer werden einer chirurgischen Resektion zur sterilen Entnahme von Tumormaterial zur Herstellung von pp65/Tumor-mRNA-RNA-LP (DP2) unterzogen. Während der Produktion von DP2-Impfstoffen beginnen die Teilnehmer alle zwei Wochen mit der Behandlung mit handelsüblichen pp65-RNA-LP-(DP1)-Impfstoffen. Es werden mindestens 3 DP1-Impfstoffe verabreicht und können fortgesetzt werden, bis die Produktion von DP2 abgeschlossen ist (voraussichtlich 5–8 Wochen nach der ersten Operation/Biopsie). Die DP2-Impfungen beginnen 7–14 Tage nach der letzten DP1-Dosis. Die DP2-Behandlung erfolgt bei den ersten drei Dosen etwa alle zwei Wochen. Die Teilnehmer erhalten 9 Zyklen monatliches DP2 für insgesamt 12 DP2-Impfstoffe (mindestens 15 Gesamtimpfungen). |
Dies ist ein handelsüblicher RNA-LP-Impfstoff, der zur Vorbereitung der Immunantwort verwendet wird, während wir die patientenspezifische pp65/Tumor-mRNA RNA-LP (DP2) produzieren.
Hierbei handelt es sich um einen patientenspezifischen RNA-LP-Impfstoff, der aus der Tumor-RNA des Patienten hergestellt wird.
Berechtigte Teilnehmer werden eingeschrieben und einer sterilen Entnahme von Tumormaterial unterzogen.
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Experimental: Arm 2 – Patienten mit bilateraler, rein pulmonaler metastasierter rezidivierender OSA
OSA-Arm 2 – Patienten mit bilateraler, rein pulmonaler metastasierter rezidivierender OSA Die Teilnehmer werden einer chirurgischen Resektion zur sterilen Entnahme von Tumormaterial zur Herstellung von pp65/Tumor-mRNA-RNA-LP (DP2) unterzogen. Bei Probanden in Arm 2 wird innerhalb von 7 Tagen nach der DP1-Impfung Nr. 3 erneut eine Operation an kontralateralen Lungenknötchen durchgeführt. Während der Produktion von pp65/Tumor-mRNA-RNA-LP (DP2)-Impfstoffen beginnen die Teilnehmer alle zwei Wochen mit der Behandlung mit handelsüblichen pp65 RNA-LP (DP1)-Impfstoffen. Es werden mindestens 3 DP1-Impfstoffe verabreicht und können fortgesetzt werden, bis die Produktion von DP2 abgeschlossen ist (voraussichtlich 5–8 Wochen nach der ersten Operation/Biopsie). Die DP2-Impfungen beginnen 14 Tage nach der 2. chirurgischen Lungenmetastektomie. Die DP2-Behandlung erfolgt bei den ersten drei Dosen etwa alle zwei Wochen. Die Teilnehmer erhalten 9 Zyklen monatliches DP2 für insgesamt 12 DP2-Impfstoffe (mindestens 15 Gesamtimpfungen). |
Dies ist ein handelsüblicher RNA-LP-Impfstoff, der zur Vorbereitung der Immunantwort verwendet wird, während wir die patientenspezifische pp65/Tumor-mRNA RNA-LP (DP2) produzieren.
Hierbei handelt es sich um einen patientenspezifischen RNA-LP-Impfstoff, der aus der Tumor-RNA des Patienten hergestellt wird.
Berechtigte Teilnehmer werden eingeschrieben und einer sterilen Entnahme von Tumormaterial unterzogen.
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Experimental: Bewaffnen Sie 3 Patienten mit inoperabler OSA an jedem Ort
Bewaffnen Sie 3 Patienten mit inoperabler OSA an jedem Ort. Die Teilnehmer werden einer chirurgischen Biopsie zur sterilen Entnahme von Tumormaterial zur Herstellung von pp65/Tumor-mRNA-RNA-LP (DP2) unterzogen. Für erwachsene Probanden nur in Arm 3 wird die optionale Biopsie innerhalb von 7 Tagen nach der Verabreichung des DP2-Impfstoffs Nr. 3 wiederholt, sobald die hämatologische Erholung die Zulassungskriterien erreicht hat, sofern keine medizinische Kontraindikation vorliegt. Während der Produktion von DP-Impfstoffen beginnen die Teilnehmer alle zwei Wochen mit der Behandlung mit handelsüblichen pp65-RNA-LP-(DP1)-Impfstoffen, beginnend mindestens 7 Tage nach der ersten Operation/Biopsie. Es werden mindestens 3 DP1-Impfstoffe verabreicht und können fortgesetzt werden, bis die Produktion von DP2 abgeschlossen ist (voraussichtlich 5–8 Wochen nach der ersten Operation/Biopsie). Die DP2-Impfungen beginnen 7–14 Tage nach der letzten DP1-Dosis. Die DP2-Behandlung erfolgt bei den ersten drei Dosen etwa alle zwei Wochen. Die Teilnehmer erhalten 9 Zyklen monatliches DP2 für insgesamt 12 DP2-Impfstoffe (mindestens 15 Gesamtimpfungen). |
Dies ist ein handelsüblicher RNA-LP-Impfstoff, der zur Vorbereitung der Immunantwort verwendet wird, während wir die patientenspezifische pp65/Tumor-mRNA RNA-LP (DP2) produzieren.
Hierbei handelt es sich um einen patientenspezifischen RNA-LP-Impfstoff, der aus der Tumor-RNA des Patienten hergestellt wird.
Berechtigte Teilnehmer werden eingeschrieben und einer sterilen Entnahme von Tumormaterial unterzogen.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Maximal tolerierte Dosis
Zeitfenster: 14 Monate
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Bestimmen Sie die maximal tolerierte Dosis des RNA-LP-Impfstoffs basierend auf der Häufigkeit dosislimitierender Toxizitäten.
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14 Monate
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Machbarkeit der Generierung von RNA-LP
Zeitfenster: 14 Monate
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Möglichkeit zur Generierung patientenspezifischer pp65/Tumor-mRNA-RNA-LP, die die Freisetzungskriterien erfüllen.
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14 Monate
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Gesamtüberlebensrate
Zeitfenster: 3 Jahre
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Bestimmen Sie das Überleben bei Patienten mit rezidivierendem pHGG oder Oseteosarkom, die einen RNA-LP-Impfstoff erhalten.
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3 Jahre
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Immunaktivierung
Zeitfenster: 3 Jahre
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Bestimmen Sie, ob Immunzellen bei Patienten, die RNA-LPs erhalten, sowohl im peripheren Blut als auch im Tumor aktiviert werden.
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3 Jahre
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Ermittler
- Studienstuhl: John Ligon, MD, University of Florida
Publikationen und hilfreiche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Erkrankungen des Gehirns
- Erkrankungen des zentralen Nervensystems
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- Neoplasmen, Keimzelle und Embryonal
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- Neubildungen des Nervensystems
- Neubildungen des zentralen Nervensystems
- Gliom
- Neubildungen des Gehirns
Andere Studien-ID-Nummern
- MCC23450 (Andere Kennung: Moffitt Cancer Center)
- OCR43060 (Andere Kennung: University of Florida)
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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Klinische Studien zur pp65 RNA LP (DP1)
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University of FloridaNational Cancer Institute (NCI)RekrutierungRezidivierendes GlioblastomVereinigte Staaten
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University of FloridaImmunomic Therapeutics, Inc.Beendet
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University of FloridaPediatric Neuro-Oncology ConsortiumRekrutierungRezidivierendes MedulloblastomVereinigte Staaten
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University of FloridaUniversity of California, San Francisco; Food and Drug Administration (FDA); Florida... und andere MitarbeiterRekrutierungHochgradiges Gliom | Erwachsenes Glioblastom | Malignes Gliom der WHO Grad III oder IVVereinigte Staaten
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National Cancer Institute (NCI)RekrutierungBurkitt-Lymphom | Double-Expressor-Lymphom | Hochgradiges B-Zell-Lymphom mit MYC- und BCL2- und/oder BCL6-UmlagerungenVereinigte Staaten