En fase I/II-studie av RNA-lipidpartikkelvaksiner (RNA-LP) for tilbakevendende lungeosteosarkom (OSA) (RNA PRIME)
Vi har vist at intravenøs administrering av tumor-mRNA-lastede lipidpartikler (LPs) lokaliserer primært til lunge, transfekterer antigenpresenterende celler (APCs) og fører til en aktivert T-cellerespons for induksjon av antitumorimmunitet. I motsetning til andre formuleringer, rekrutterer RNA-LP-er flere armer av immunsystemet (dvs. medfødt/adaptiv), og remodellerer det systemiske/intratumorale immunmiljøet, som fortsatt er sterke barrierer for vaksine-, celle- og sjekkpunkthemmende immunterapier. Etter bare en enkelt RNA-LP-vaksine viser hoveddelen av systemiske og intratumorale dendrittiske celler (DCs) i mus en aktivert fenotype; disse aktiverte DC-ene (høstet fra svulster) utvider antigenspesifikk T-celle-immunitet. I immunologisk resistente pulmonal osteosacroma murine tumormodeller (dvs. K7M2), RNA-LP-er induserer robust anti-tumor-effekt i omgivelser der immunkontrollpunkthemmere (dvs. anti-PD-L1-terapi) gir ikke terapeutisk fordel. Vi har allerede demonstrert sikkerheten til RNA-LP-er i akutt/kronisk murine toksisitetsstudier og i klienteide hundeforsøk.
I denne studien vil vi undersøke sikkerheten og den immunologiske aktiviteten til RNA-LP-vaksine hos pasienter med tilbakevendende pulmonal osteosarkom.
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
For tilbakevendende pHGG vil det være to ikke-randomiserte armer tildelt etter pasientens og behandlingsteamets skjønn:
- Arm 1-En enkelt neoadjuvans pp65 RNA-LP (DP1) vil bli administrert før kirurgisk reseksjon/biopsi, og deretter to adjuvans DP1.
- Arm 2 - Kirurgisk reseksjon/biopsi vil skje først og alle tre DP1 vil bli administrert i adjuvant setting
For tilbakevendende OSA vil det være tre armer basert på sykdomsstatus ved påmelding:
- Arm 1-pasienter med unilateral lungemetastatisk residiverende OSA
- Arm 2-pasienter med bilateral lunge-kun metastatisk residiverende OSA
- Arm 3-pasienter med uoperabel OSA hvor som helst.
Fase I-dose-eskaleringsstudien for enten tilbakevendende/progressiv pHGG eller tilbakevendende OSA-kohort vil bli utført på 18 personer ved bruk av et 3+3-design. Begge gjentakende pHGG-forsøksarmer vil bli registrert sammen som en enkelt kohort for sikkerhet, og på samme måte vil alle tilbakevendende OSA-forsøksarmer bli registrert sammen som en enkelt kohort for sikkerhet under fase I.
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Florida
-
Gainesville, Florida, Forente stater, 32608
- UF Health
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Alder < 39 år.
- Histopatologisk påvist tilbakevendende pulmonal osteosarkom.
- Må være kvalifisert for torakotomi (kun arm 1 og 2).
- Pasienten må ha blitt registrert på et screeningsamtykke og ha hatt steril innsamling av tumormateriale på en måte som er egnet for RNA-ekstraksjon, amplifikasjon og lasting av lipidpartikler (LP).
- Pasienter må ha kommet seg etter virkningene av kirurgi, biopsi, postoperativ infeksjon og andre komplikasjoner.
- Karnofsky Performance Status (KPS) eller Lansky Performance Status (LPS) ≥ 60.
Beinmarg:
- ANC (absolutt nøytrofiltall) ≥ 1000 µl (fraværende behandling)
- Blodplater ≥ 100 000/µl (fraværende behandling i minst 3 dager)
- Hemoglobin > 8 g/dL
Nyre:
- BUN ≤ 25 mg/dl
- Kreatinin ≤ 1,7 mg/dl
Hepatisk
- Bilirubin ≤ 2,0 mg/dl
- ALT ≤ 5 ganger institusjonelle øvre grenser for normal alder
- AST ≤ 5 ganger institusjonelle øvre normalgrenser for alder
- Signert informert samtykke. Hvis pasientens mentale status er til hinder for at han/hun gir informert samtykke, kan skriftlig informert samtykke gis av den juridisk autoriserte representanten i henhold til institusjonens policy.
- For forsøkspersoner i fertil alder (SOCBP), negativ urin- eller serumgraviditetstest ved påmelding.
- SOCBP må være villig til å bruke akseptable prevensjonsmetoder for å unngå graviditet gjennom hele studien og i minst 24 uker etter siste dose studiemedisin.
- Forsøkspersoner med partnere i fertil alder må samtykke i å bruke legegodkjente prevensjonsmetoder (f.eks. abstinens, kondomer, vasektomi) gjennom hele studien og bør unngå å bli gravide i 24 uker etter siste dose av studiemedikamentet.
Ekskluderingskriterier:
- HIV, Hepatitt B, CMV eller Hepatitt C seropositiv.
- Kjent aktiv infeksjon eller immunsuppressiv sykdom.
Kjent alvorlig, aktiv komorbiditet, definert som følger:
- Ustabil angina og/eller kongestiv hjertesvikt som krever sykehusinnleggelse.
- Ustabile hjertearytmier, abnormiteter eller transmuralt hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene.
- Akutt bakteriell eller soppinfeksjon som krever intravenøs antibiotika
- Kronisk obstruktiv lungesykdom forverring eller annen kjent luftveissykdom som krever sykehusinnleggelse eller utelukker studieterapi
- Leverinsuffisiens som resulterer i klinisk gulsott og/eller koagulasjonsdefekter.
- Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) basert på gjeldende CDC-definisjon. Behovet for å ekskludere pasienter med AIDS fra denne protokollen er nødvendig fordi behandlingene involvert i denne protokollen kan være betydelig immunsuppressive.
- Pasienter med autoimmun sykdom som krever medisinsk behandling med immunsuppressiva.
- Større medisinske sykdommer eller psykiatriske funksjonsnedsettelser som etter utrederens mening vil hindre administrasjon eller fullføring av protokollbehandling.
- Kjente aktive bindevevsforstyrrelser som lupus eller sklerodermi som etter etterforskerens mening setter pasienten i høy risiko for strålingstoksisitet.
- Graviditet eller fertile personer og deres partnere som er seksuelt aktive og som ikke er villige eller ute av stand til å bruke en akseptabel prevensjonsmetode i hele studieperioden; denne ekskluderingen er nødvendig fordi behandlingen involvert i denne studien kan være betydelig teratogene.
- Personer må ikke være gravide eller ammende.
- Personer som trenger systemiske kortikosteroider over fysiologiske doser eller som ikke er avvent til fysiologisk dosering innen 1 uke etter planlagt vaksinasjon.
- Forsøkspersoner som mottar andre undersøkelsesmidler eller som har blitt behandlet med andre terapeutiske kliniske protokoller innen 30 dager før studiestart.
- Forsøkspersoner som ikke vil eller er i stand til å motta behandling og gjennomgår oppfølgingsevalueringer på det registrerte behandlingsstedet Sunshine Consortium.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Tilbakevendende pHGG, arm 1
pHGG Arm 1-En enkeltdose av pp65 RNA-LP (DP1) vil bli administrert før standard kirurgisk reseksjon/biopsi, etterfulgt av minst to adjuvans DP1. Under produksjon av pp65/tumor mRNA RNA-LP (DP2) vaksiner vil behandlingen med DP1 fortsette hver 2. uke. DP1-vaksiner kan fortsette til produksjonen av DP2 er fullført (forventet 5-8 uker etter første operasjon/biopsi). pp65/tumor mRNA RNA-LP (DP2) vaksinasjoner vil begynne 7-14 dager etter siste dose av pp65 RNA-LP (DP1). DP2-behandling vil skje omtrent hver 2. uke for de første 3 dosene. Etter de første 3 dosene av DP2 vil pasientene motta 9 sykluser med månedlig DP2 for totalt 12 DP2-vaksiner (minimum 15 totale vaksiner). |
Dette er en hyllevare RNA-LP-vaksine som brukes til å prime for immunresponsen mens vi produserer den pasientspesifikke pp65/tumor-mRNA-RNA-LP (DP2)
Dette er en pasientspesifikk RNA-LP-vaksine generert fra pasientens tumor-RNA.
Kvalifiserte deltakere vil bli registrert og gjennomgå steril innsamling av tumormateriale.
|
|
Eksperimentell: Tilbakevendende pHGG, arm 2
pHGG Arm 2-Standard of care kirurgisk reseksjon/biopsi vil skje først, og alle tre pp65 RNA-LP (DP1) vil bli administrert i adjuvant setting. Under produksjon av DP2 vil behandlingen begynne med DP1 hver 2. uke, med start minimum 7-14 dager etter operasjon/biopsi. DP1-vaksiner kan fortsette til produksjonen av DP2 er fullført (forventet 5-8 uker etter første operasjon/biopsi). pp65/tumor mRNA RNA-LP (DP2) vaksinasjoner vil begynne 7-14 dager etter siste dose av pp65 RNA-LP (DP1). DP2-behandling vil skje omtrent hver 2. uke for de første 3 dosene. Etter de første 3 dosene av DP2 vil pasientene motta 9 sykluser med månedlig DP2 for totalt 12 DP2-vaksiner (minimum 15 totale vaksiner). |
Dette er en hyllevare RNA-LP-vaksine som brukes til å prime for immunresponsen mens vi produserer den pasientspesifikke pp65/tumor-mRNA-RNA-LP (DP2)
Dette er en pasientspesifikk RNA-LP-vaksine generert fra pasientens tumor-RNA.
Kvalifiserte deltakere vil bli registrert og gjennomgå steril innsamling av tumormateriale.
|
|
Eksperimentell: Arm 1-pasienter med unilateral lungemetastatisk residiverende OSA
OSA-arm 1-pasienter med unilateral lungemetastatisk residiverende OSA Deltakerne vil gjennomgå kirurgisk reseksjon for steril innsamling av tumormateriale for å lage pp65/tumor mRNA RNA-LP (DP2). Under produksjon av DP2-vaksiner vil deltakerne begynne behandling med hyllevare pp65 RNA-LP (DP1) vaksiner hver 2. uke. Minimum 3 DP1-vaksiner vil bli administrert og kan fortsette til produksjonen av DP2 er fullført (forventet 5-8 uker etter første operasjon/biopsi). DP2-vaksinasjoner vil begynne 7-14 dager etter siste dose av DP1. DP2-behandling vil skje omtrent hver 2. uke for de første 3 dosene. Deltakerne vil motta 9 sykluser med månedlig DP2 for totalt 12 DP2-vaksiner (minimum 15 totale vaksiner). |
Dette er en hyllevare RNA-LP-vaksine som brukes til å prime for immunresponsen mens vi produserer den pasientspesifikke pp65/tumor-mRNA-RNA-LP (DP2)
Dette er en pasientspesifikk RNA-LP-vaksine generert fra pasientens tumor-RNA.
Kvalifiserte deltakere vil bli registrert og gjennomgå steril innsamling av tumormateriale.
|
|
Eksperimentell: Arm 2-pasienter med bilateral lunge-kun metastatisk residiverende OSA
OSA-arm 2-pasienter med bilateral lungemetastatisk tilbakevendende OSA Deltakerne vil gjennomgå kirurgisk reseksjon for steril innsamling av tumormateriale for å lage pp65/tumor mRNA RNA-LP (DP2). For forsøkspersoner i arm 2 vil operasjonen igjen bli utført på kontralaterale lungeknuter innen 7 dager etter DP1-vaksine #3. Under produksjon av pp65/tumor mRNA RNA-LP (DP2) vaksiner vil deltakerne begynne behandling med hyllevare pp65 RNA-LP (DP1) vaksiner annenhver uke. Minimum 3 DP1-vaksiner vil bli administrert og kan fortsette til produksjonen av DP2 er fullført (forventet 5-8 uker etter første operasjon/biopsi). DP2-vaksinasjoner vil begynne 14 dager etter 2. kirurgisk lungemetatektomi. DP2-behandling vil skje omtrent hver 2. uke for de første 3 dosene. Deltakerne vil motta 9 sykluser med månedlig DP2 for totalt 12 DP2-vaksiner (minimum 15 totale vaksiner). |
Dette er en hyllevare RNA-LP-vaksine som brukes til å prime for immunresponsen mens vi produserer den pasientspesifikke pp65/tumor-mRNA-RNA-LP (DP2)
Dette er en pasientspesifikk RNA-LP-vaksine generert fra pasientens tumor-RNA.
Kvalifiserte deltakere vil bli registrert og gjennomgå steril innsamling av tumormateriale.
|
|
Eksperimentell: Arm 3-pasienter med uoperabel OSA hvor som helst
Arm 3-pasienter med uoperabel OSA hvor som helst. Deltakerne vil gjennomgå kirurgisk biopsi for steril innsamling av tumormateriale for å lage pp65/tumor mRNA RNA-LP (DP2). For voksne forsøkspersoner kun i arm 3, vil valgfri biopsi gjentas innen 7 dager etter administrering av DP2-vaksine #3 når hematologisk gjenoppretting til kvalifikasjonskriteriene, med mindre det er medisinsk kontraindisert. Under produksjon av DP)-vaksiner vil deltakerne begynne behandling med hyllevare pp65 RNA-LP (DP1)-vaksiner hver 2. uke, med start minimum 7 dager etter første operasjon/biopsi. Minimum 3 DP1-vaksiner vil bli administrert og kan fortsette til produksjonen av DP2 er fullført (forventet 5-8 uker etter første operasjon/biopsi). DP2-vaksinasjoner vil begynne 7-14 dager etter siste dose av DP1. DP2-behandling vil skje omtrent hver 2. uke for de første 3 dosene. Deltakerne vil motta 9 sykluser med månedlig DP2 for totalt 12 DP2-vaksiner (minimum 15 totale vaksiner). |
Dette er en hyllevare RNA-LP-vaksine som brukes til å prime for immunresponsen mens vi produserer den pasientspesifikke pp65/tumor-mRNA-RNA-LP (DP2)
Dette er en pasientspesifikk RNA-LP-vaksine generert fra pasientens tumor-RNA.
Kvalifiserte deltakere vil bli registrert og gjennomgå steril innsamling av tumormateriale.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Maksimal tolerert dose
Tidsramme: 14 måneder
|
Bestem den maksimalt tolererte dosen av RNA-LP-vaksine basert på hyppigheten av dosebegrensende toksisiteter.
|
14 måneder
|
|
Mulighet for å generere RNA-LP
Tidsramme: 14 måneder
|
Evne til å generere pasientspesifikk pp65/tumor mRNA RNA-LP som oppfyller frigjøringskriterier.
|
14 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Samlet overlevelsesrate
Tidsramme: 3 år
|
Bestem overlevelsen hos pasienter med tilbakevendende pHGG eller oseteosarkom som får RNA-LP-vaksine.
|
3 år
|
|
Immunaktivering
Tidsramme: 3 år
|
Bestem om immunceller hos pasienter som får RNA-LP blir aktivert i både perifert blod og i svulsten.
|
3 år
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Studiestol: John Ligon, MD, University of Florida
Publikasjoner og nyttige lenker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Hjernesykdommer
- Sykdommer i sentralnervesystemet
- Sykdommer i nervesystemet
- Neoplasmer etter nettsted
- Neoplasmer
- Neoplasmer etter histologisk type
- Neoplasmer, kjertel og epitel
- Neoplasmer, Neuroepithelial
- Nevroektodermale svulster
- Neoplasmer, kjønnsceller og embryonale
- Neoplasmer, nervevev
- Neoplasmer i nervesystemet
- Neoplasmer i sentralnervesystemet
- Glioma
- Neoplasmer i hjernen
Andre studie-ID-numre
- MCC23450 (Annen identifikator: Moffitt Cancer Center)
- OCR43060 (Annen identifikator: University of Florida)
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .