Copanlisib 和 Avelumab 作为晚期膀胱癌的维持治疗

纳入标准：

1. 男女不限
2. 年龄 > 18 岁

3. 诊断：

   1. 经组织学或细胞学证实的转移性或复发性尿路上皮癌。 或者
   2. 有记录的 IV 期疾病（T4b、任何 N、M0；任何 T、任何 N、M1a-b）或 IIIB 期（T1-T4a、N2-N3、M0）或 IIIA 期亚组（T1-T4a、N1、 M0)
4. 在最后一次一线化疗后至少 4 周且不超过 10 周内完成了之前的一线铂类化疗。
5. 根据 RECIST v1.1 指南，在完成一线化疗后没有进行性疾病的患者（即持续 CR、PR 或 SD）。
6. 患者必须适合接受 Avelumab 维持治疗

7. 不需要化疗后可测量的疾病：

   1. 患者必须在首次服用研究药物之前的 28 天内完成 X 光、CT/MRI 扫描、PET 或身体检查。
   2. 患者在铂类化疗后可能没有疾病迹象。 这些患者将被纳入研究以进行除 ORR 和 irORR 之外的所有其他分析。
   3. 注册前两个月内接受过放射治疗的软组织疾病不可评估为可测量疾病。 在登记前两个月或更长时间接受过辐射的软组织疾病可评估为可测量疾病，前提是病变在辐射后进展。 由于先前受过照射的肿瘤的生物学特性可能不同于未受过照射的肿瘤，因此患者必须在先前受过照射的区域之外有至少一个可测量的病灶，才能被认为患有可测量的疾病。

8. 肿瘤样本：

   a.提供最近的福尔马林固定、石蜡包埋 (FFPE) 肿瘤组织块，来自最近的原发性或转移性肿瘤活检或切除，在一线化疗治疗之前但在入组后一年内获得，没有干预全身抗-癌症治疗。 如果无法提供 FFPE 组织块，则可以接受 15 张未染色的载玻片（最少 10 张）。 如果无法以其他方式获得合适的组织样本，则应在开始本研究之前从头活检（核心针或切除）中获取组织。 但是，如果他/她符合所有其他纳入和排除标准，则不需要进行该活组织检查来参与该试验。 当患者进行活检时，除了 FFPE 制备外，还应将新鲜组织送到 VABHS 进行附录中指定的单细胞 RNAseq 和 T 细胞受体测序。

9. 预计寿命至少3个月。
10. 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态 (PS) 状态 2 或 Karnofsky 表现状态量表 60%。 对于安全导入阶段，将仅包括 PS 0-1 的患者。

11. 足够的骨髓功能，包括：

    1. 白细胞 > 3000/mm3
    2. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 1,500/mm3
    3. 血小板 > 100,000/mm3
    4. 血红蛋白 > 9 g/dL（可能已输血）。
12. 足够的肾功能，定义为使用 Cockcroft-Gault 方程计算的估计肌酐清除率 20 mL/分钟。 已显示肌酐清除率 15 毫升/分钟不会显着影响 copanlisib 的药代动力学。

13. 足够的肝功能，包括：

    b. 血清总胆红素 1.5 x 正常值上限 (ULN) c. 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) 2.5 x ULN d. 吉尔伯特综合征患者或胆汁淤积症患者的总血清胆红素 < 3 x ULN肝门压迫性淋巴结肿大

14. 筛选时血清妊娠试验（对于有生育能力的女性）呈阴性。
15. 能够生育孩子的男性患者和有生育潜力且有怀孕风险的女性患者必须同意在整个研究期间以及最后一次指定治疗剂量后至少 60 天内使用 2 种高效避孕方法。
16. 签署并注明日期的知情同意书的证据表明患者已被告知研究的所有相关方面。
17. 愿意并能够遵守预定就诊、治疗计划、实验室检查和其他研究程序的患者。
18. 控制的糖尿病 A1c < 8.5%。 对于不能满足方案要求的初诊糖尿病患者，在患者糖尿病得到控制且HbA1c能够满足方案要求的情况下，应进行单次复筛（包括所有筛查程序）。
19. 控制动脉高血压（根据研究者评估

排除标准：

1. 在尿路上皮癌一线铂类化疗期间或之后根据 RECIST v1.1 疾病进展的患者。
2. 随机分组前 4 周内接受过大手术或 2 周内接受过大放疗的患者。 允许事先进行姑息性放疗，前提是在进入研究前至少 48 小时完成放疗。
3. 在前 4 周内接受任何其他研究药物的患者。 允许进行观察性研究。
4. 先前使用磷酸肌醇 3-激酶抑制剂治疗。
5. 先前使用抗 PD1/PD-L1 单克隆抗体治疗 aBC。 但是，如果在本试验开始前超过 12 个月停止使用 nivolumab 辅助治疗，则允许事先使用它进行治疗。
6. 已知有症状的中枢神经系统 (CNS) 转移需要类固醇治疗的患者。 这些患者的预后很差，并且经常出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经和其他不良事件的评估。 如果参与者已经完成治疗并且已经从治疗前放射治疗或手术的急性影响中恢复，并且已经停止对这些转移的皮质类固醇治疗至少 4 周，并且神经系统稳定，则先前诊断出 CNS 转移的患者符合条件。
7. 在过去 3 年内诊断出任何其他恶性肿瘤，但经过充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、其他 0 期或 1 期癌症，或在膀胱前列腺切除术期间偶然发现的前列腺癌除外。
8. 有症状的转移性癌症患者，如中度至重度疼痛、器官功能受损或脊髓受压。
9. 接受免疫刺激剂时可能恶化的活动性自身免疫性疾病。 不需要免疫抑制治疗的 I 型糖尿病、白斑病、牛皮癣或甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进症患者符合条件。
10. 已知对单克隆抗体的严重超敏反应（> 3 级）、任何过敏反应史或不受控制的哮喘（即，根据 2015 年全球哮喘倡议控制的哮喘系统的 3 个或更多特征）
11. 任何严重程度和/或肺功能严重受损的间质性肺病的病史或并发情况（由研究者判断）
12. 筛选时 HbA1c > 8.5%
13. 已知先前或怀疑对研究药物或制剂中的任何成分过敏。

14. 当前或之前 7 天内使用过免疫抑制药物，但以下情况除外：

    1. 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（如关节内注射）
    2. 生理剂量的全身性皮质类固醇 10 毫克/天的泼尼松或等效药物
    3. 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如，CT 扫描术前用药）
15. 有间质性肺病病史或并发病症的患者。
16. 具有活动性出血素质的患者。
17. 具有临床意义（即活动性）心血管疾病：脑血管意外（入组前 <6 个月）、心肌梗塞（入组前 <6 个月）、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭（> 纽约心脏协会分类 II 级），或需要药物治疗的严重心律失常。
18. 需要全身治疗的活动性感染。
19. 由于与 copanlisib 的潜在药代动力学相互作用，对人类免疫缺陷病毒（HIV）或已知的获得性免疫缺陷综合征（AIDS）呈阳性。
20. 筛查时乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染（如果抗 HCV 抗体筛查试验阳性，则 HBV 表面抗原或 HCV RNA 阳性）。
21. 其他严重的急性或慢性疾病，包括但不限于肺炎；精神状况，包括近期（过去一年内）或活跃的自杀意念或行为；或实验室异常可能会增加与研究参与或研究治疗给药相关的风险，或者可能会干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使患者不适合参加本研究。
22. 禁止在首次接受研究治疗后 4 周内以及在试验期间接种疫苗，但接种灭活疫苗（例如，灭活流感疫苗和 COVID-19 疫苗）除外。
23. 怀孕女性患者、哺乳期女性患者、有生育能力的女性患者和男性患者在研究期间和最后一次给药后至少 60 天内不愿或不能使用方案中概述的 2 种高效避孕方法研究产品
24. 不遵守医疗方案的历史。
25. 不愿意或不能遵守方案的患者。