他达拉非对可切除胃癌/GEJ 癌的疗效 + 化疗

纳入标准：

1. I-III 期 (T1-3Nx) 胃癌或 GEJ (Siewert 3) 腺癌，经组织学或细胞学证实。
2. 通过实体瘤反应评估标准 1.1 版 (RECIST 1.1) 进行放射学测量的疾病。 图像（MRI 或 CT 扫描）必须在治疗开始前 28 天内完成。
3. 年龄 ≥ 18 岁。

4. 足够的器官和骨髓功能，基于在研究治疗药物首次给药前 14 天内满足以下所有实验室标准：

   1. 2 周内无粒细胞集落刺激因子支持时中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1500/µL。
   2. 白细胞计数 ≥ 2500/µL，包括淋巴细胞计数 ≥ 至 500/µL。
   3. 血小板 ≥ 100,000/µL 未输血。
   4. 血红蛋白 ≥ 9 克/分升（≥ 90 克/升）。
   5. 丙氨酸转氨酶 (ALT)、天冬氨酸转氨酶 (AST) 和碱性磷酸酶 (ALP) ≤ 2.5 x 正常值上限 (ULN)，但以下情况除外： 有肝转移记录的患者：AST 和 ALT ≤ 5 x ULN。 有记录的肝或骨转移患者：ALP ≤ 5 x ULN。
   6. 总胆红素 ≤ 1.5 x ULN（对于患有吉尔伯特病的受试者 ≤ 3 x ULN）。
   7. 血清白蛋白 ≥ 2.8 g/dl。
   8. (PT)/INR 或部分凝血活酶时间 (PTT) 测试 < 1.3 x 实验室 ULN。

   9. 血清肌酐 ≤ 1.5 x ULN 或使用 Cockcroft-Gault 方程计算的肌酐清除率 ≥ 40 mL/min：

      • 男性：（140-年龄）x体重（kg）/（血肌酐[mg/dL]×72）
      • 女性：[（140-年龄）x体重（kg）/（血清肌酐[mg/dL]×72）]×0.85
5. ECOG 体能状态 ≤ 1。
6. 性活跃的生育受试者及其伴侣必须同意在研究过程中和最后一次给药后 6 个月内使用医学上可接受的避孕方法（例如，屏障方法，包括男用避孕套、女用避孕套或带有杀精剂凝胶的隔膜）研究治疗。
7. 有生育能力的女性受试者在筛选时不得怀孕。 女性受试者被认为具有生育潜力，除非满足以下标准之一：有记录的永久性绝育（子宫切除术、双侧输卵管切除术或双侧卵巢切除术）或有记录的绝经后状态（定义为女性闭经 12 个月 > 45 岁- 没有其他生物或生理原因的年龄。 注意：文件可能包括研究地点的病历审查、体检或病史访谈。
8. 能够理解并愿意签署书面知情同意书。

排除标准：

1. 胃癌的前期治疗。
2. 在 28 天内使用他达拉非或其他 PDE 抑制剂进行过预先治疗。
3. 已知的转移性疾病。

4. 受试者患有不受控制的、严重的并发或近期疾病，包括但不限于以下情况：

   a) 心血管疾病： i.充血性心力衰竭纽约心脏协会II-IV级，不稳定心绞痛，严重心律失常。

   二.未控制的高血压定义为持续血压 (BP) > 140 mm Hg 收缩压或 > 90 mm Hg 舒张压，尽管进行了最佳的抗高血压治疗。 三. 研究治疗药物首次给药前 6 个月内发生中风（包括短暂性脑缺血发作 [TIA]）、心肌梗塞 (MI) 或其他缺血事件或血栓栓塞事件（例如，深静脉血栓形成、肺栓塞）。 四. 如果受试者稳定、无症状，并且在研究治疗首次给药前接受稳定剂量的允许抗凝治疗（参见排除标准#6）至少 1 周，则允许在 6 个月内诊断为偶发性、亚段 PE 或 DVT 的受试者。 v. 需要持续治疗的室性心动过速 vi. 不稳定型心绞痛 vii. 窦性心动过缓 b) 胃肠 (GI) 疾病，包括那些与穿孔或瘘管形成的高风险相关的疾病： i. 受试者有肿瘤侵犯胃肠道、活动性消化性溃疡病、炎症性肠病（例如克罗恩病）、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎或阑尾炎、急性胰腺炎、胰管或胆总管急性阻塞的证据，或胃出口梗阻。 二. 研究治疗药物首次给药前 6 个月内出现腹瘘、胃肠道穿孔、肠梗阻或腹腔内脓肿。 三. 注意：在首次给予研究治疗之前，必须确认腹内脓肿完全愈合。

5. 自身免疫性疾病或免疫缺陷的活动或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、舍格伦综合征、格林巴利综合征，或多发性硬化症（有关自身免疫性疾病和免疫缺陷的更全面列表，请参见附录 III），但以下情况除外：

   1. 有自身免疫相关甲状腺功能减退病史且正在服用甲状腺替代激素的患者有资格参加该研究。
   2. 接受胰岛素治疗的 1 型糖尿病受控患者有资格参加该研究。
   3. 如果满足以下所有条件，患有湿疹、牛皮癣、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病学表现的白斑病患者（例如，排除患有银屑病关节炎的患者）有资格参加研究：i.皮疹必须覆盖 < 10% 的体表面积。 二. 疾病在基线得到很好的控制，只需要低效的外用皮质类固醇。

   三. 在过去 12 个月内，没有出现需要补骨脂素加紫外线 A 辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的基础病症急性加重。

6. 需要全身治疗的活动性感染，但以下情况除外：

   1. 尿路感染。
   2. HCV 积极治疗。

7. 感染 SARS-COV-2 的患者，但以下情况除外：

   a) 在治疗开始前 30 天从活动症状中恢复。

8. 已知感染人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 相关疾病的病史，或已知因结核病感染导致的结核病检测呈阳性。
9. 硝酸盐、α-受体阻滞剂和其他相互作用药物（CYP3A4 抑制剂和 CYP3A4 诱导剂）的合并用药。

10. 研究者认为会妨碍安全参与研究的其他具有临床意义的疾病。

    1. 严重的不愈合伤口/溃疡/骨折。
    2. 无代偿性/症状性甲状腺功能减退症。
    3. 中度至重度肝功能损害。
11. 研究治疗药物首次给药前 2 周内进行过大手术（例如，腹腔镜肾切除术、胃肠道手术、脑转移瘤切除或活检）。 在研究治疗的第一剂之前，受试者的大手术或小手术的伤口必须完全愈合。 具有先前手术的临床相关持续并发症的受试者不符合资格。

12. 在研究治疗开始前 2 周内接受全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗 TNF-α 药物），或预计在研究治疗期间需要全身免疫抑制药物治疗研究治疗，但以下情况除外：

    1. 接受过急性、低剂量全身免疫抑制药物或一次性脉冲剂量全身免疫抑制药物（例如，48 小时皮质类固醇治疗造影剂过敏）的患者在获得首席研究员确认后有资格参加研究。
    2. 接受盐皮质激素（例如氟氢可的松）、治疗慢性阻塞性肺病 (COPD) 或哮喘的皮质类固醇，或治疗体位性低血压或肾上腺功能不全的低剂量皮质类固醇的患者有资格参加该研究。
13. 怀孕或哺乳，或在研究治疗结束后 6 个月内在研究治疗期间怀孕。 有生育能力的女性必须在筛选期间具有阴性血清妊娠试验结果。 如果最后一次完成的测试是在开始研究治疗前 3 天以上，则需要重复测试。
14. 无法吞咽药片。
15. 先前确定对研究治疗制剂的成分过敏或超敏反应。
16. 非动脉性前部缺血性视神经病变 (NAION) 的既往发作
17. 在研究治疗药物首次给药时出现任何其他活动性恶性肿瘤，或在研究治疗药物首次给药前 3 年内诊断出另一种需要积极治疗的恶性肿瘤，但已明显治愈的局部可治愈癌症除外，例如基底细胞或鳞状细胞皮肤癌癌症、浅表性膀胱癌或前列腺、子宫颈或乳房原位癌。