Tadalafil hatás + kemoterápia reszekálható gyomorrákban/GEJ-rákban

Bevételi kritériumok:

1. I-III. stádium (T1-3Nx) Gyomor- vagy GEJ (Siewert 3) adenokarcinóma, szövettani vagy citológiailag igazolt.
2. Radiográfiailag mérhető betegség a válasz értékelési kritériumai szerint a Solid Tumors 1.1-es verziójában (RECIST 1.1). A képeket (MRI vagy CT) a kezelés megkezdése előtt 28 napon belül el kell végezni.
3. Életkor ≥ 18 év.

4. Megfelelő szerv- és csontvelő-funkció az alábbi laboratóriumi kritériumok mindegyikének teljesítése alapján a vizsgálati kezelés első adagja előtti 14 napon belül:

   1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500/µL granulocita telep-stimuláló faktor támogatás nélkül 2 héten belül.
   2. Fehérvérsejtszám ≥ 2500/µl, beleértve a limfocitaszámot ≥ és 500/µL között.
   3. Thrombocytaszám ≥ 100 000/µL transzfúzió nélkül.
   4. Hemoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/l).
   5. Alanin-aminotranszferáz (ALT), aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alkalikus foszfatáz (ALP) ≤ 2,5-szerese a normál felső határának (ULN), a következő kivételekkel: Dokumentált májmetasztázisokkal rendelkező betegek: AST és ALT ≤ 5-szöröse a normálérték felső határának. Dokumentált máj- vagy csontmetasztázisokkal rendelkező betegek: ALP ≤ 5 x ULN.
   6. Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN (Gilbert-kórban ≤ 3 x ULN).
   7. Szérum albumin ≥ 2,8 g/dl.
   8. (PT)/INR vagy parciális thromboplastin time (PTT) teszt a laboratóriumi ULN 1,3-szorosa.

   9. Szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN vagy számított kreatinin clearance ≥ 40 ml/perc a Cockcroft-Gault egyenlet alapján:

      • Férfiak: (140 - életkor) x súly (kg)/(szérum kreatinin [mg/dl] × 72)
      • Nők: [(140 - életkor) x súly (kg)/(szérum kreatinin [mg/dl] × 72)] × 0,85
5. ECOG teljesítmény állapota ≤ 1.
6. A szexuálisan aktív, termékeny alanyoknak és partnereiknek meg kell állapodniuk abban, hogy orvosilag elfogadott fogamzásgátlási módszereket (pl. barrier-módszereket, beleértve a férfi óvszert, a női óvszert vagy a spermicid géllel ellátott rekeszizom) alkalmaznak a vizsgálat ideje alatt és az utolsó adag beadását követően 6 hónapig. tanulmányi kezelés.
7. Fogamzóképes korú női alanyok nem lehetnek terhesek a szűréskor. A női alanyok fogamzóképes korúnak minősülnek, kivéve, ha az alábbi kritériumok egyike teljesül: dokumentált tartós sterilizáció (hiszterectomia, bilaterális salpingectomia vagy bilaterális oophorectomia) vagy dokumentált posztmenopauzális állapot (12 hónapos amenorrhoea meghatározása 45 év feletti nőknél -életkor egyéb biológiai vagy élettani ok hiányában. Megjegyzés: A dokumentáció tartalmazhatja az orvosi feljegyzések áttekintését, az orvosi vizsgálatokat vagy a kórtörténeti interjúkat tanulmányi helyszínenként.
8. Megértési képesség és hajlandóság az írásos beleegyező nyilatkozat aláírására.

Kizárási kritériumok:

1. Gyomorrák előzetes kezelése.
2. Előzetes Tadalafil vagy más PDE-gátló kezelés 28 napon belül.
3. Ismert metasztatikus betegség.

4. Az alany kontrollálatlan, jelentős interkurrens vagy közelmúltbeli betegségben szenved, beleértve, de nem kizárólagosan, a következő állapotokat:

   a) Szív- és érrendszeri betegségek: i. Pangásos szívelégtelenség New York Heart Association II-IV osztály, instabil angina pectoris, súlyos szívritmuszavarok.

   ii. Kontrollálatlan hypertonia: tartós vérnyomás (BP) > 140 Hgmm szisztolés vagy > 90 Hgmm diasztolés az optimális vérnyomáscsökkentő kezelés ellenére. iii. Stroke (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot [TIA]), szívinfarktus (MI) vagy más ischaemiás esemény vagy tromboembóliás esemény (pl. mélyvénás trombózis, tüdőembólia) a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 hónapon belül. iv. Azok az alanyok, akiknél 6 hónapon belül véletlenszerű, szubszegmentális PE vagy MVT diagnosztizáltak, megengedettek, ha stabilak, tünetmentesek, és a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 1 hétig stabil dózisú engedélyezett véralvadásgátlóval kezelték őket (lásd a 6. kizárási kritériumot). v. Folyamatos kezelést igénylő kamrai tachyarrhythmia vi. Instabil angina pectoris vii. Sinus bradycardia b) Gasztrointesztinális (GI) rendellenességek, beleértve azokat, amelyek a perforáció vagy a fisztulaképződés magas kockázatával járnak: i. Az alanynak bizonyítéka van a gyomor-bél traktusba behatoló daganatra, aktív peptikus fekélybetegségre, gyulladásos bélbetegségre (pl. Crohn-betegség), divertikulitisre, epehólyag-gyulladásra, tüneti cholangitisre vagy vakbélgyulladásra, akut hasnyálmirigy-gyulladásra, a hasnyálmirigy- vagy közös epeutak akut elzáródására, vagy gyomorkimeneti elzáródás. ii. Hasi fisztula, GI-perforáció, bélelzáródás vagy intraabdominális tályog a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 hónapon belül. iii. Megjegyzés: A vizsgálati kezelés első adagja előtt meg kell erősíteni az intraabdominalis tályog teljes gyógyulását.

5. Aktív vagy anamnézisben szereplő autoimmun betegség vagy immunhiány, beleértve, de nem kizárólagosan, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid antitest szindróma, Wegener granulomatosis, Sjögren szindróma, Guillain-Barré szindróma , vagy sclerosis multiplex (lásd a III. függeléket az autoimmun betegségek és immunhiányos betegségek átfogóbb listájáért), a következő kivételekkel:

   1. Azok a betegek, akiknek kórtörténetében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel, és pajzsmirigypótló hormont szednek, jogosultak a vizsgálatra.
   2. Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, inzulinkezelésben részesülő betegek jogosultak a vizsgálatra.
   3. Az ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal járó vitiligóban szenvedő betegek (pl. a psoriaticus ízületi gyulladásban szenvedő betegek kizárva) jogosultak a vizsgálatra, feltéve, hogy az alábbi feltételek mindegyike teljesül: i. A kiütésnek a testfelület < 10%-át ki kell terjednie. ii. A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi kortikoszteroidokra van szükség.

   iii. Az elmúlt 12 hónapban nem fordult elő az alapállapot akut súlyosbodása, amely psoralen plusz ultraibolya A sugárzást, metotrexátot, retinoidokat, biológiai szereket, orális kalcineurin inhibitorokat vagy nagy hatásfokú vagy orális kortikoszteroidokat igényel.

6. Szisztémás kezelést igénylő aktív fertőzés, a következő kivételekkel:

   1. Húgyúti fertőzések.
   2. HCV aktív kezelés alatt.

7. SARS-COV-2 fertőzésben szenvedő betegek, a következő kivételekkel:

   a) Az aktív tünetekből való felépülés 30 nappal a kezelés megkezdése előtt.

8. Humán immunhiány vírussal (HIV) vagy szerzett immunhiányos szindrómával (AIDS) összefüggő betegséggel kapcsolatos ismert kórtörténet, vagy tuberkulózisfertőzés miatt ismert pozitív tuberkulózisteszt.
9. Nitrátok, α-blokkolók és más kölcsönhatásba lépő gyógyszerek (CYP3A4 inhibitorok és CYP3A4 induktorok) egyidejű gyógyszeres alkalmazása.

10. A vizsgáló által megítélt egyéb klinikailag jelentős rendellenességek, amelyek kizárják a biztonságos vizsgálatban való részvételt.

    1. Súlyos, nem gyógyuló seb/fekély/csonttörés.
    2. Kompenzálatlan/tünetekkel járó hypothyreosis.
    3. Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás.
11. Jelentősebb műtét (pl. laparoszkópos nefrektómia, GI-műtét, agyi metasztázis eltávolítása vagy biopszia) a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 héten belül. A vizsgálati kezelés első adagja előtt az alanyoknak teljes sebnek kell begyógyulniuk nagyobb vagy kisebb műtétekből. Azok az alanyok, akiknél a korábbi műtétből származó, klinikailag jelentős szövődmények jelentkeztek, nem vehetők igénybe.

12. Szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés (beleértve, de nem kizárólagosan, kortikoszteroidokat, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és anti-TNF-α szereket) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül, vagy a szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés szükségességének előrejelzése a vizsgálat során vizsgálati kezelés, a következő kivételekkel:

    1. Azok a betegek, akik akut, alacsony dózisú szisztémás immunszuppresszáns gyógyszert vagy egyszeri impulzus dózisú szisztémás immunszuppresszív gyógyszert kaptak (pl. 48 órás kortikoszteroid kontrasztallergia esetén), a vizsgálatvezető megerősítése után jogosultak a vizsgálatra.
    2. A vizsgálatban részt vehetnek azok a betegek, akik mineralokortikoidokat (például fludrokortizont), krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) vagy asztma kezelésére kortikoszteroidokat, vagy alacsony dózisú kortikoszteroidokat kaptak ortosztatikus hipotenzió vagy mellékvese-elégtelenség miatt.
13. Terhesség vagy szoptatás, vagy terhességi szándék a vizsgálati kezelés alatt, illetve a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 6 hónapon belül. A fogamzóképes korú nőknek negatív szérum terhességi teszt eredményt kell mutatniuk a szűrés során. A tesztet meg kell ismételni, ha a vizsgálat utoljára több mint 3 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt fejeződött be.
14. A tabletták lenyelésének képtelensége.
15. Korábban azonosított allergia vagy túlérzékenység a vizsgálati kezelési készítmények összetevőivel szemben.
16. Nem arteritiszes elülső ischaemiás opticus neuropathia (NAION) korábbi epizódja
17. Bármilyen más aktív rosszindulatú daganat a vizsgálati kezelés első adagjának beadása idején vagy egy másik rosszindulatú daganat diagnosztizálása a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 3 éven belül, amely aktív kezelést igényel, kivéve a helyileg gyógyítható daganatokat, amelyek látszólag gyógyítottak, mint például a bazális vagy laphámsejtes bőr rák, felületes húgyhólyagrák vagy prosztata-, méhnyak- vagy mellrák in situ.