Tadalafil-effect + chemotherapie bij resectabele maag-/GEJ-kanker

Inclusiecriteria:

1. Stadium I-III (T1-3Nx) Maag- of GEJ (Siewert 3) adenocarcinoom, bevestigd door histologie of cytologie.
2. Radiografisch meetbare ziekte door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors versie 1.1 (RECIST 1.1). Afbeeldingen (MRI of CT-scan) moeten binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling worden voltooid.
3. Leeftijd ≥ 18 jaar.

4. Adequate orgaan- en beenmergfunctie, gebaseerd op het voldoen aan alle volgende laboratoriumcriteria binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/µL zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor binnen 2 weken.
   2. Aantal witte bloedcellen ≥ 2500/µL inclusief aantal lymfocyten ≥ tot 500/µL.
   3. Bloedplaatjes ≥ 100.000/µL zonder transfusie.
   4. Hemoglobine ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l).
   5. Alanineaminotransferase (ALAT), aspartaataminotransferase (AST) en alkalische fosfatase (ALP) ≤ 2,5 x bovengrens van normaal (ULN) met de volgende uitzonderingen: Patiënten met gedocumenteerde levermetastasen: ASAT en ALAT ≤ 5 x ULN. Patiënten met gedocumenteerde lever- of botmetastasen: ALP ≤ 5 x ULN.
   6. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (voor proefpersonen met de ziekte van Gilbert ≤ 3 x ULN).
   7. Serumalbumine ≥ 2,8 g/dl.
   8. (PT)/INR of partiële tromboplastinetijd (PTT)-test < 1,3 x de laboratorium-ULN.

   9. Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of berekende creatinineklaring ≥ 40 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking:

      • Mannen: (140 - leeftijd) x gewicht (kg)/(serumcreatinine [mg/dL] × 72)
      • Vrouwen: [(140 - leeftijd) x gewicht (kg)/(serumcreatinine [mg/dL] × 72)] × 0,85
5. ECOG-prestatiestatus ≤ 1.
6. Seksueel actieve, vruchtbare proefpersonen en hun partners moeten ermee instemmen om medisch aanvaarde anticonceptiemethoden te gebruiken (bijv. barrièremethoden, inclusief mannencondoom, vrouwencondoom of pessarium met zaaddodende gel) tijdens de studie en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van studie behandeling.
7. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden mogen bij de screening niet zwanger zijn. Vrouwelijke proefpersonen worden geacht zwanger te kunnen worden, tenzij aan een van de volgende criteria wordt voldaan: gedocumenteerde permanente sterilisatie (hysterectomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale ovariëctomie) of gedocumenteerde postmenopauzale status (gedefinieerd als 12 maanden amenorroe bij een vrouw > 45 jaar oud). -leeftijd bij afwezigheid van andere biologische of fysiologische oorzaken. Opmerking: Documentatie kan bestaan ​​uit een beoordeling van medische dossiers, medische onderzoeken of een interview met de medische geschiedenis per onderzoekslocatie.
8. Vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande behandeling voor maagkanker.
2. Eerdere behandeling met Tadalafil of andere PDE-remmers binnen 28 dagen.
3. Bekende metastatische ziekte.

4. De proefpersoon heeft een ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

   a) Cardiovasculaire aandoeningen: i. Congestief hartfalen New York Heart Association Klasse II-IV, onstabiele angina pectoris, ernstige hartritmestoornissen.

   ii. Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) > 140 mm Hg systolisch of > 90 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling. iii. Beroerte (waaronder transient ischaemic attack [TIA]), myocardinfarct (MI), of andere ischemische gebeurtenis, of trombo-embolische gebeurtenis (bijv. diepe veneuze trombose, longembolie) binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. iv. Proefpersonen met een diagnose van incidentele, subsegmentele PE of DVT binnen 6 maanden zijn toegestaan ​​indien stabiel, asymptomatisch en behandeld met een stabiele dosis toegestane antistolling (zie uitsluitingscriterium #6) gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. v. Ventriculaire tachyaritmie die voortdurende behandeling vereist vi. Instabiele angina pectoris vii. Sinusbradycardie b) Gastro-intestinale (GI) aandoeningen, waaronder aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming: i. De proefpersoon heeft aanwijzingen voor een tumor die het maagdarmkanaal is binnengedrongen, een actieve maagzweer, een inflammatoire darmaandoening (bijv. de ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, acute pancreatitis, acute obstructie van de ductus pancreaticus of galgang, of obstructie van de maaguitgang. ii. Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. iii. Opmerking: volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

5. Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipiden-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré of multiple sclerose (zie bijlage III voor een uitgebreidere lijst van auto-immuunziekten en immuundeficiënties), met de volgende uitzonderingen:

   1. Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangend hormoon gebruiken, komen in aanmerking voor de studie.
   2. Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor de studie.
   3. Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan: i. Uitslag moet < 10% van het lichaamsoppervlak bedekken. ii. De ziekte is bij baseline goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie.

   iii. Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn in de afgelopen 12 maanden.

6. Actieve infectie die systemische behandeling vereist, met de volgende uitzonderingen:

   1. Urineweginfecties.
   2. HCV op actieve behandeling.

7. Patiënten met SARS-COV-2-infecties met de volgende uitzonderingen:

   a) Herstel van actieve symptomen 30 dagen voor aanvang van de behandeling.

8. Bekende voorgeschiedenis van infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS)-gerelateerde ziekte, of een bekende positieve test voor tuberculose als gevolg van tuberculose-infectie.
9. Gelijktijdig medicatiegebruik van nitraten, α-blokkers en andere op elkaar inwerkende medicijnen (CYP3A4-remmers en CYP3A4-inductoren).

10. Andere klinisch significante stoornissen die volgens de onderzoeker veilige deelname aan het onderzoek in de weg staan.

    1. Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk.
    2. Ongecompenseerde/symptomatische hypothyreoïdie.
    3. Matige tot ernstige leverfunctiestoornis.
11. Grote operatie (bijv. laparoscopische nefrectomie, gastro-intestinale operatie, verwijdering of biopsie van hersenmetastase) binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Proefpersonen moeten volledige wondgenezing hebben van een grote of kleine operatie vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere operaties komen niet in aanmerking.

12. Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (inclusief, maar niet beperkt tot, corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en anti-TNF-α-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van systemische immunosuppressieve medicatie tijdens studiebehandeling, met de volgende uitzonderingen:

    1. Patiënten die acute, laaggedoseerde systemische immunosuppressieve medicatie of een eenmalige pulsdosis systemische immunosuppressieve medicatie kregen (bijv. 48 uur corticosteroïden voor een contrastallergie) komen in aanmerking voor het onderzoek nadat bevestiging door de hoofdonderzoeker is verkregen.
    2. Patiënten die mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison), corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte (COPD) of astma, of laaggedoseerde corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierinsufficiëntie kregen, komen in aanmerking voor de studie.
13. Zwangerschap of borstvoeding, of de intentie om zwanger te worden tijdens de studiebehandeling of binnen 6 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten tijdens de screening een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben. De test moet worden herhaald als deze voor het laatst is voltooid >3 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.
14. Onvermogen om tabletten door te slikken.
15. Eerder geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor componenten van de onderzoeksbehandelingsformuleringen.
16. Vorige episode van niet-arteriële anterieure ischemische optische neuropathie (NAION)
17. Elke andere actieve maligniteit ten tijde van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling of diagnose van een andere maligniteit binnen 3 jaar voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling die actieve behandeling vereist, behalve voor lokaal geneesbare kankers die schijnbaar genezen zijn, zoals basale of plaveiselcelhuid kanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoom in situ van de prostaat, baarmoederhals of borst.