Tadalafileffekt + kemoterapi vid resektabel mag-/GEJ-cancer

Inklusionskriterier:

1. Steg I-III (T1-3Nx) Gastriskt eller GEJ (Siewert 3) adenokarcinom, bekräftat av histologi eller cytologi.
2. Radiografiskt mätbar sjukdom genom responsevalueringskriterier i solida tumörer version 1.1 (RECIST 1.1). Bilder (MRT eller CT-skanning) måste göras inom 28 dagar före behandlingsstart.
3. Ålder ≥ 18 år.

4. Adekvat organ- och märgfunktion, baserat på uppfyllande av alla följande laboratoriekriterier inom 14 dagar före första dos av studiebehandling:

   1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1500/µL utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor inom 2 veckor.
   2. Antal vita blodkroppar ≥ 2500/µL inklusive lymfocytantal ≥ till 500/µL.
   3. Trombocyter ≥ 100 000/µL utan transfusion.
   4. Hemoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L).
   5. Alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST) och alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 2,5 x övre normalgräns (ULN) med följande undantag: Patienter med dokumenterade levermetastaser: ASAT och ALAT ≤ 5 x ULN. Patienter med dokumenterade lever- eller benmetastaser: ALP ≤ 5 x ULN.
   6. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (för patienter med Gilberts sjukdom ≤ 3 x ULN).
   7. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl.
   8. (PT)/INR eller partiell tromboplastintid (PTT) test < 1,3 x laboratoriets ULN.

   9. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller beräknat kreatininclearance ≥ 40 mL/min med Cockcroft-Gaults ekvation:

      • Hanar: (140 - ålder) x vikt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72)
      • Kvinnor: [(140 - ålder) x vikt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72)] × 0,85
5. ECOG-prestandastatus ≤ 1.
6. Sexuellt aktiva fertila försökspersoner och deras partner måste gå med på att använda medicinskt accepterade preventivmetoder (t.ex. barriärmetoder, inklusive manlig kondom, kvinnlig kondom eller diafragma med spermiedödande gel) under studiens gång och i 6 månader efter den sista dosen av studiebehandling.
7. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder får inte vara gravida vid screening. Kvinnliga försökspersoner anses vara i fertil ålder om inte något av följande kriterier är uppfyllt: dokumenterad permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi) eller dokumenterad postmenopausal status (definierad som 12 månaders amenorré hos en kvinna > 45 år av -ålder i frånvaro av andra biologiska eller fysiologiska orsaker. Obs: Dokumentation kan omfatta granskning av journaler, medicinska undersökningar eller medicinsk historia intervju per studieplats.
8. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare behandling för magcancer.
2. Tidigare behandling med Tadalafil eller andra PDE-hämmare inom 28 dagar.
3. Känd metastaserande sjukdom.

4. Försökspersonen har okontrollerad, betydande interkurrent eller nyligen inträffad sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

   a) Kardiovaskulära störningar: i. Kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association klass II-IV, instabil angina pectoris, allvarliga hjärtarytmier.

   ii. Okontrollerad hypertoni definieras som ihållande blodtryck (BP) > 140 mm Hg systoliskt eller > 90 mm Hg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling. iii. Stroke (inklusive övergående ischemisk attack [TIA]), hjärtinfarkt (MI) eller annan ischemisk händelse eller tromboembolisk händelse (t.ex. djup ventrombos, lungemboli) inom 6 månader före första dosen av studiebehandlingen. iv. Patienter med diagnosen tillfällig, subsegmentell PE eller DVT inom 6 månader är tillåtna om de är stabila, asymtomatiska och behandlade med en stabil dos av tillåten antikoagulering (se uteslutningskriterium #6) i minst 1 vecka före första dos av studiebehandlingen. v. Ventrikulär takyarytmi som kräver pågående behandling vi. Instabil angina pectoris vii. Sinusbradykardi b) Gastrointestinala (GI) störningar inklusive sådana som är förknippade med hög risk för perforering eller fistelbildning: i. Försökspersonen har bevis för tumör som invaderar mag-tarmkanalen, aktiv magsår, inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom), divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation, akut pankreatit, akut obstruktion av pankreasgången eller vanlig gallgång, eller obstruktion av gastriskt utlopp. ii. Bukfistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal abscess inom 6 månader före första dosen av studiebehandlingen. iii. Obs: Fullständig läkning av en intraabdominal abscess måste bekräftas innan den första dosen av studiebehandlingen.

5. Aktiv eller historia av autoimmun sjukdom eller immunbrist, inklusive, men inte begränsat till, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, antifosfolipidantikroppssyndrom, Wegener granulomatosis, Guillagrens syndrom, Guillagrens syndrom , eller multipel skleros (se bilaga III för en mer omfattande lista över autoimmuna sjukdomar och immunbrister), med följande undantag:

   1. Patienter med autoimmunrelaterad hypotyreos i anamnesen som tar sköldkörtelersättningshormon är berättigade till studien.
   2. Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus som är på en insulinkur är berättigade till studien.
   3. Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit är uteslutna) är berättigade till studien förutsatt att alla följande villkor är uppfyllda: i. Utslagen måste täcka < 10 % av kroppsytan. ii. Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala kortikosteroider.

   iii. Ingen förekomst av akuta exacerbationer av det underliggande tillståndet som kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning, metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare eller högpotenta eller orala kortikosteroider under de senaste 12 månaderna.

6. Aktiv infektion som kräver systemisk behandling med följande undantag:

   1. Urinvägsinfektion.
   2. HCV på aktiv behandling.

7. Patienter med SARS-COV-2-infektioner med följande undantag:

   a) Återhämtning från aktiva symtom 30 dagar före behandlingsstart.

8. Känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)-relaterad sjukdom, eller ett känt positivt test för tuberkulos på grund av tuberkulosinfektion.
9. Samtidig medicinering av nitrater, α-blockerare och andra interagerande läkemedel (CYP3A4-hämmare och CYP3A4-induktorer).

10. Andra kliniskt signifikanta störningar som bedöms av utredaren, som skulle utesluta säker studiedeltagande.

    1. Allvarligt icke-läkande sår/sår/benfraktur.
    2. Okompenserad/symptomatisk hypotyreos.
    3. Måttligt till gravt nedsatt leverfunktion.
11. Större operationer (t.ex. laparoskopisk nefrektomi, GI-kirurgi, avlägsnande eller biopsi av hjärnmetastaser) inom 2 veckor före första dos av studiebehandling. Försökspersonerna måste ha fullständig sårläkning från en större operation eller mindre operation innan den första dosen av studiebehandlingen. Försökspersoner med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare operation är inte berättigade.

12. Behandling med systemiskt immunsuppressiv läkemedel (inklusive, men inte begränsat till, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och anti-TNF-α-medel) inom 2 veckor före påbörjad studiebehandling, eller förväntan om behov av systemisk immunsuppressiv medicinering studiebehandling, med följande undantag:

    1. Patienter som fått akut, systemisk immunsuppressiv medicin i låg dos eller en engångspulsdos av systemisk immunsuppressiv medicin (t.ex. 48 timmars kortikosteroider för en kontrastallergi) är berättigade till studien efter att huvudutredaren har erhållit bekräftelse.
    2. Patienter som fått mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison), kortikosteroider för kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) eller astma, eller lågdoskortikosteroider för ortostatisk hypotoni eller binjurebarksvikt är berättigade till studien.
13. Graviditet eller amning, eller avsikt att bli gravid under studiebehandling inom 6 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstestresultat inom screening. Testet kommer att behöva upprepas om det senast genomförts >3 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
14. Oförmåga att svälja tabletter.
15. Tidigare identifierad allergi eller överkänslighet mot komponenter i studiebehandlingsformuleringarna.
16. Tidigare avsnitt av icke-arteritisk främre ischemisk optisk neuropati (NAION)
17. Alla andra aktiva maligniteter vid tidpunkten för första dos av studiebehandling eller diagnos av annan malignitet inom 3 år före första dos av studiebehandling som kräver aktiv behandling, med undantag för lokalt botade cancerformer som uppenbarligen har botats, såsom basal- eller skivepitelhud cancer, ytlig blåscancer eller karcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bröst.