Effetto tadalafil + chemioterapia nel carcinoma gastrico/GEJ resecabile

Criterio di inclusione:

1. Adenocarcinoma gastrico o GEJ (Siewert 3) allo stadio I-III (T1-3Nx), confermato da istologia o citologia.
2. Malattia misurabile radiograficamente in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1 (RECIST 1.1). Le immagini (MRI o TAC) devono essere completate entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento.
3. Età ≥ 18 anni.

4. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo, basata sul rispetto di tutti i seguenti criteri di laboratorio entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/µL senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti entro 2 settimane.
   2. Conta dei globuli bianchi ≥ 2500/µL inclusa conta dei linfociti ≥ a 500/µL.
   3. Piastrine ≥ 100.000/µL senza trasfusione.
   4. Emoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L).
   5. Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN) con le seguenti eccezioni: Pazienti con metastasi epatiche documentate: AST e ALT ≤ 5 x ULN. Pazienti con documentate metastasi epatiche o ossee: ALP ≤ 5 x ULN.
   6. Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (per soggetti con malattia di Gilbert ≤ 3 x ULN).
   7. Albumina sierica ≥ 2,8 g/dl.
   8. (PT)/INR o test del tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,3 x l'ULN di laboratorio.

   9. Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina calcolata ≥ 40 mL/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault:

      • Maschi: (140 - età) x peso (kg)/(creatinina sierica [mg/dL] × 72)
      • Femmine: [(140 - età) x peso (kg)/(creatinina sierica [mg/dL] × 72)] × 0,85
5. Performance status ECOG ≤ 1.
6. I soggetti fertili sessualmente attivi e i loro partner devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi accettati dal punto di vista medico (ad es. Metodi di barriera, inclusi preservativo maschile, preservativo femminile o diaframma con gel spermicida) durante il corso dello studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose di trattamento in studio.
7. I soggetti di sesso femminile in età fertile non devono essere in stato di gravidanza allo screening. Le donne sono considerate potenzialmente fertili a meno che non sia soddisfatto uno dei seguenti criteri: sterilizzazione permanente documentata (isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale) o stato postmenopausale documentato (definito come 12 mesi di amenorrea in una donna > 45 anni di età). -età in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche. Nota: la documentazione può includere la revisione delle cartelle cliniche, gli esami medici o il colloquio anamnestico da parte del centro dello studio.
8. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento per il cancro gastrico.
2. Precedente trattamento con Tadalafil o altri inibitori della PDE entro 28 giorni.
3. Malattia metastatica nota.

4. Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente incontrollata, significativa, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

   a) Patologie cardiovascolari: i. Insufficienza cardiaca congestizia Classe II-IV della New York Heart Association, angina pectoris instabile, gravi aritmie cardiache.

   ii. Ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa sostenuta (PA) > 140 mm Hg sistolica o > 90 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale. iii. Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto miocardico (IM) o altro evento ischemico o evento tromboembolico (ad esempio, trombosi venosa profonda, embolia polmonare) entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio. iv. I soggetti con diagnosi di EP incidentale, subsegmentale o TVP entro 6 mesi sono ammessi se stabili, asintomatici e trattati con una dose stabile di anticoagulanti consentiti (vedere criterio di esclusione n. 6) per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio. v. Tachiaritmia ventricolare che richiede un trattamento continuo vi. Angina pectoris instabile VII. Bradicardia sinusale b) Patologie gastrointestinali (GI), comprese quelle associate ad alto rischio di perforazione o formazione di fistole: i. Il soggetto ha evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale (ad es. morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite o appendicite sintomatica, pancreatite acuta, ostruzione acuta del dotto pancreatico o del dotto biliare comune, o ostruzione dello sbocco gastrico. ii. Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio. iii. Nota: la guarigione completa di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima della prima dose del trattamento in studio.

5. Malattia autoimmune o deficienza immunitaria attiva o pregressa, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré , o sclerosi multipla (vedere l'Appendice III per un elenco più completo delle malattie autoimmuni e delle deficienze immunitarie), con le seguenti eccezioni:

   1. I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che sono in terapia con ormone sostitutivo della tiroide sono eleggibili per lo studio.
   2. I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio.
   3. I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni: i. L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea. ii. La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza.

   iii. Nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione sottostante che richieda psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti.

6. Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico con le seguenti eccezioni:

   1. Infezioni del tratto urinario.
   2. HCV in trattamento attivo.

7. Pazienti con infezioni da SARS-COV-2 con le seguenti eccezioni:

   a) Recupero dai sintomi attivi 30 giorni prima dell'inizio del trattamento.

8. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), o un test positivo noto per la tubercolosi a causa dell'infezione da tubercolosi.
9. Uso concomitante di farmaci di nitrati, α-bloccanti e altri farmaci interagenti (inibitori del CYP3A4 e induttori del CYP3A4).

10. Altri disturbi clinicamente significativi ritenuti dallo sperimentatore, che precluderebbero la partecipazione sicura allo studio.

    1. Ferita grave/ulcera/frattura ossea che non guarisce.
    2. Ipotiroidismo non compensato/sintomatico.
    3. Compromissione epatica da moderata a grave.
11. Chirurgia maggiore (ad esempio, nefrectomia laparoscopica, chirurgia gastrointestinale, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. - I soggetti devono avere una guarigione completa della ferita da interventi chirurgici maggiori o minori prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili.

12. Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-TNF-α) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, o previsione della necessità di farmaci immunosoppressivi sistemici durante trattamento in studio, con le seguenti eccezioni:

    1. I pazienti che hanno ricevuto un farmaco immunosoppressore sistemico acuto a basso dosaggio o una singola dose pulsata di un farmaco immunosoppressore sistemico (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al contrasto) sono idonei per lo studio dopo che è stata ottenuta la conferma del ricercatore principale.
    2. I pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad es. Fludrocortisone), corticosteroidi per broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica sono eleggibili per lo studio.
13. Gravidanza o allattamento al seno o intenzione di iniziare una gravidanza durante il trattamento in studio entro 6 mesi dall'ultima dose del trattamento in studio. Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero durante lo screening. Il test dovrà essere ripetuto se completato l'ultima volta >3 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
14. Incapacità di deglutire le compresse.
15. Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti delle formulazioni del trattamento in studio.
16. Episodio precedente di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION)
17. Qualsiasi altro tumore maligno attivo al momento della prima dose del trattamento in studio o diagnosi di un altro tumore maligno entro 3 anni prima della prima dose del trattamento in studio che richiede un trattamento attivo, ad eccezione dei tumori localmente curabili che sono stati apparentemente curati, come la pelle a cellule basali o squamose cancro, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella.