Tadalafil-effekt + kemoterapi ved resektabel gastrisk/GEJ-kræft

Inklusionskriterier:

1. Stadium I-III (T1-3Nx) Gastrisk eller GEJ (Siewert 3) adenokarcinom, bekræftet af histologi eller cytologi.
2. Radiografisk målbar sygdom ved responsevalueringskriterier i solide tumorer version 1.1 (RECIST 1.1). Billeder (MRI eller CT-scanning) skal udfyldes inden for 28 dage før behandlingsstart.
3. Alder ≥ 18 år.

4. Tilstrækkelig organ- og marvfunktion, baseret på opfyldelse af alle følgende laboratoriekriterier inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/µL uden granulocytkolonistimulerende faktorstøtte inden for 2 uger.
   2. Antal hvide blodlegemer ≥ 2500/µL inklusive lymfocyttal ≥ til 500/µL.
   3. Blodplader ≥ 100.000/µL uden transfusion.
   4. Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L).
   5. Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 x øvre normalgrænse (ULN) med følgende undtagelser: Patienter med dokumenterede levermetastaser: ASAT og ALT ≤ 5 x ULN. Patienter med dokumenterede lever- eller knoglemetastaser: ALP ≤ 5 x ULN.
   6. Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (for personer med Gilberts sygdom ≤ 3 x ULN).
   7. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl.
   8. (PT)/INR eller partiel tromboplastintid (PTT) test < 1,3 x laboratoriets ULN.

   9. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance ≥ 40 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen:

      • Mænd: (140 - alder) x vægt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72)
      • Hunner: [(140 - alder) x vægt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72)] × 0,85
5. ECOG-ydeevnestatus ≤ 1.
6. Seksuelt aktive fertile forsøgspersoner og deres partnere skal acceptere at bruge medicinsk accepterede præventionsmetoder (f.eks. barrieremetoder, herunder mandligt kondom, kvindeligt kondom eller mellemgulv med sæddræbende gel) i løbet af undersøgelsen og i 6 måneder efter den sidste dosis af studiebehandling.
7. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder må ikke være gravide ved screening. Kvindelige forsøgspersoner anses for at være i den fødedygtige alder, medmindre et af følgende kriterier er opfyldt: dokumenteret permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi) eller dokumenteret postmenopausal status (defineret som 12 måneders amenoré hos en kvinde > 45 år). -alder i mangel af andre biologiske eller fysiologiske årsager. Bemærk: Dokumentation kan omfatte gennemgang af lægejournaler, lægeundersøgelser eller sygehistorieinterview efter undersøgelsessted.
8. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående behandling for mavekræft.
2. Forudgående behandling med Tadalafil eller andre PDE-hæmmere inden for 28 dage.
3. Kendt metastatisk sygdom.

4. Forsøgspersonen har ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

   a) Kardiovaskulære lidelser: i. Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association klasse II-IV, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.

   ii. Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling. iii. Slagtilfælde (herunder forbigående iskæmisk anfald [TIA]), myokardieinfarkt (MI) eller anden iskæmisk hændelse eller tromboembolisk hændelse (f.eks. dyb venetrombose, lungeemboli) inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling. iv. Forsøgspersoner med diagnosen tilfældig, subsegmental PE eller DVT inden for 6 måneder er tilladt, hvis de er stabile, asymptomatiske og behandles med en stabil dosis af tilladt antikoagulering (se eksklusionskriterium #6) i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandling. v. Ventrikulær takyarytmi, der kræver løbende behandling vi. Ustabil angina pectoris vii. Sinus bradykardi b) Gastrointestinale (GI) lidelser, herunder dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse: i. Forsøgspersonen har bevis for tumor, der invaderer mave-tarmkanalen, aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom), diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk cholangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis, akut obstruktion af bugspytkirtelgangen eller almindelig galdegang, eller obstruktion af maveudløbet. ii. Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. iii. Bemærk: Fuldstændig heling af en intraabdominal byld skal bekræftes før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

5. Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatosis, Sjögren syndrom, Guillagrens syndrom eller multipel sklerose (se bilag III for en mere omfattende liste over autoimmune sygdomme og immundefekter), med følgende undtagelser:

   1. Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyreoidea-erstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen.
   2. Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen.
   3. Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt: i. Udslæt skal dække < 10 % af kropsoverfladen. ii. Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun lav-potente topikale kortikosteroider.

   iii. Ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder.

6. Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling med følgende undtagelser:

   1. Urinvejsinfektioner.
   2. HCV på aktiv behandling.

7. Patienter med SARS-COV-2-infektioner med følgende undtagelser:

   a) Restitution fra aktive symptomer 30 dage før behandlingsstart.

8. Kendt historie med infektion med humant immundefektvirus (HIV) eller erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-relateret sygdom eller en kendt positiv test for tuberkulose på grund af tuberkuloseinfektion.
9. Samtidig medicinering af nitrater, α-blokkere og andre interagerende lægemidler (CYP3A4-hæmmere og CYP3A4-induktorer).

10. Andre klinisk signifikante lidelser som vurderet af investigator, der ville udelukke sikker undersøgelsesdeltagelse.

    1. Alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud.
    2. Ukompenseret/symptomatisk hypothyroidisme.
    3. Moderat til svært nedsat leverfunktion.
11. Større operation (f.eks. laparoskopisk nefrektomi, GI-operation, fjernelse eller biopsi af hjernemetastase) inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner skal have fuldstændig sårheling fra større operation eller mindre operation før første dosis af undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede.

12. Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-TNF-α-midler) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medicin studiebehandling med følgende undtagelser:

    1. Patienter, der modtog akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis af systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalificerede til undersøgelsen, efter at Principal Investigator bekræftelse er opnået.
    2. Patienter, som fik mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider mod kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller astma eller lavdosis kortikosteroider mod ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er kvalificerede til undersøgelsen.
13. Graviditet eller amning eller intention om at blive gravid under undersøgelsesbehandling inden for 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serumgraviditetstestresultat inden for screeningen. Testen skal gentages, hvis den sidst er gennemført >3 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen.
14. Manglende evne til at sluge tabletter.
15. Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter i undersøgelsesbehandlingsformuleringerne.
16. Tidligere episode af ikke-arteritisk anterior iskæmisk optisk neuropati (NAION)
17. Enhver anden aktiv malignitet på tidspunktet for første dosis af undersøgelsesbehandling eller diagnose af en anden malignitet inden for 3 år forud for første dosis af undersøgelsesbehandling, der kræver aktiv behandling, undtagen lokalt helbredelige kræftformer, som tilsyneladende er blevet helbredt, såsom basal- eller pladecellehud cancer, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bryst.