Tadalafil-effekt + kjemoterapi ved resektabel gastrisk/GEJ-kreft

Inklusjonskriterier:

1. Stadium I-III (T1-3Nx) Gastrisk eller GEJ (Siewert 3) adenokarsinom, bekreftet av histologi eller cytologi.
2. Radiografisk målbar sykdom ved responsevalueringskriterier i solide svulster versjon 1.1 (RECIST 1.1). Bilder (MR eller CT-skanning) må fullføres innen 28 dager før behandlingsstart.
3. Alder ≥ 18 år.

4. Tilstrekkelig organ- og margfunksjon, basert på oppfyllelse av alle følgende laboratoriekriterier innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen:

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/µL uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor innen 2 uker.
   2. Antall hvite blodlegemer ≥ 2500/µL inkludert antall lymfocytter ≥ til 500/µL.
   3. Blodplater ≥ 100 000/µL uten transfusjon.
   4. Hemoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L).
   5. Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 x øvre normalgrense (ULN) med følgende unntak: Pasienter med dokumenterte levermetastaser: ASAT og ALAT ≤ 5 x ULN. Pasienter med dokumenterte lever- eller benmetastaser: ALP ≤ 5 x ULN.
   6. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (for personer med Gilberts sykdom ≤ 3 x ULN).
   7. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl.
   8. (PT)/INR eller partiell tromboplastintid (PTT) test < 1,3 x laboratoriets ULN.

   9. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance ≥ 40 mL/min ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen:

      • Menn: (140 - alder) x vekt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72)
      • Kvinner: [(140 - alder) x vekt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72)] × 0,85
5. ECOG-ytelsesstatus ≤ 1.
6. Seksuelt aktive fertile forsøkspersoner og deres partnere må godta å bruke medisinsk aksepterte prevensjonsmetoder (f.eks. barrieremetoder, inkludert mannlig kondom, kvinnelig kondom eller diafragma med sæddrepende gel) i løpet av studien og i 6 måneder etter siste dose av studiebehandling.
7. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ikke være gravide ved screening. Kvinnelige forsøkspersoner anses å være i fertil alder med mindre ett av følgende kriterier er oppfylt: dokumentert permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi) eller dokumentert postmenopausal status (definert som 12 måneders amenoré hos en kvinne > 45 år) -alder i fravær av andre biologiske eller fysiologiske årsaker. Merk: Dokumentasjon kan omfatte gjennomgang av journaler, medisinske undersøkelser eller medisinsk historieintervju etter studiested.
8. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling for magekreft.
2. Tidligere behandling med Tadalafil eller andre PDE-hemmere innen 28 dager.
3. Kjent metastatisk sykdom.

4. Pasienten har ukontrollert, betydelig sammenfallende eller nylig sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

   a) Kardiovaskulære lidelser: i. Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association klasse II-IV, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.

   ii. Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BP) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling. iii. Hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk anfall [TIA]), hjerteinfarkt (MI) eller annen iskemisk hendelse, eller tromboembolisk hendelse (f.eks. dyp venetrombose, lungeemboli) innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen. iv. Pasienter med diagnosen tilfeldig, subsegmental PE eller DVT innen 6 måneder er tillatt dersom de er stabile, asymptomatiske og behandlet med en stabil dose tillatt antikoagulasjon (se eksklusjonskriterium #6) i minst 1 uke før første dose av studiebehandlingen. v. Ventrikulær takyarytmi som krever pågående behandling vi. Ustabil angina pectoris vii. Sinus bradykardi b) Gastrointestinale (GI) lidelser inkludert de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse: i. Personen har bevis på svulst som invaderer mage-tarmkanalen, aktiv magesårsykdom, inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, akutt pankreatitt, akutt obstruksjon av bukspyttkjertelkanalen eller vanlig gallegang, eller obstruksjon av gastrisk utløp. ii. Abdominal fistel, GI-perforasjon, tarmobstruksjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen. iii. Merk: Fullstendig helbredelse av en intraabdominal abscess må bekreftes før første dose av studiebehandlingen.

5. Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid antistoffsyndrom, Wegener granulomatose, Guillagrens syndrom, Guillagrens syndrom. , eller multippel sklerose (se vedlegg III for en mer omfattende liste over autoimmune sykdommer og immundefekter), med følgende unntak:

   1. Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker thyreoidea-erstatningshormon er kvalifisert for studien.
   2. Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien.
   3. Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. er pasienter med psoriasisartritt ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt: i. Utslett må dekke < 10 % av kroppsoverflaten. ii. Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lav-potens topikale kortikosteroider.

   iii. Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotente eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene.

6. Aktiv infeksjon som krever systemisk behandling med følgende unntak:

   1. Urinveisinfeksjon.
   2. HCV på aktiv behandling.

7. Pasienter med SARS-COV-2-infeksjoner med følgende unntak:

   a) Gjenoppretting fra aktive symptomer 30 dager før behandlingsstart.

8. Kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-relatert sykdom, eller en kjent positiv test for tuberkulose på grunn av tuberkuloseinfeksjon.
9. Samtidig medisinbruk av nitrater, α-blokkere og andre interagerende medisiner (CYP3A4-hemmere og CYP3A4-induktorer).

10. Andre klinisk signifikante lidelser som vurderes av etterforskeren, som vil utelukke sikker studiedeltakelse.

    1. Alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd.
    2. Ukompensert/symptomatisk hypotyreose.
    3. Moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon.
11. Større kirurgi (f.eks. laparoskopisk nefrektomi, GI-kirurgi, fjerning eller biopsi av hjernemetastase) innen 2 uker før første dose av studiebehandlingen. Forsøkspersonene må ha fullstendig sårtilheling fra større operasjoner eller mindre operasjoner før første dose av studiebehandlingen. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert.

12. Behandling med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og anti-TNF-α-midler) innen 2 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medisinering studiebehandling, med følgende unntak:

    1. Pasienter som fikk akutt, lavdose systemisk immunsuppressiv medisin eller en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin (f.eks. 48 timer med kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalifisert for studien etter at hovedetterforskeren har fått bekreftelse.
    2. Pasienter som fikk mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) eller astma, eller lavdose kortikosteroider for ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er kvalifisert for studien.
13. Graviditet eller amming, eller intensjon om å bli gravid under studiebehandling innen 6 måneder etter siste dose av studiebehandling. Kvinner i fertil alder må ha et negativt serumgraviditetstestresultat innen screening. Testen må gjentas hvis den sist ble fullført >3 dager før oppstart av studiebehandlingen.
14. Manglende evne til å svelge tabletter.
15. Tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet overfor komponenter i studiebehandlingsformuleringene.
16. Forrige episode av ikke-arteritisk fremre iskemisk optisk nevropati (NAION)
17. Enhver annen aktiv malignitet på tidspunktet for første dose av studiebehandling eller diagnose av en annen malignitet innen 3 år før første dose av studiebehandling som krever aktiv behandling, bortsett fra lokalt kurerbare kreftformer som tilsynelatende har blitt helbredet, slik som basal- eller plateepitelhud kreft, overfladisk blærekreft eller karsinom in situ i prostata, livmorhals eller bryst.