Tadalafiilivaikutus + kemoterapia resekoitavassa maha-/GEJ-syövässä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Vaihe I-III (T1-3Nx) Mahalaukun tai GEJ (Siewert 3) adenokarsinooma, vahvistettu histologialla tai sytologialla.
2. Radiografisesti mitattavissa oleva sairaus vasteen arviointikriteereillä kiinteiden kasvaimien versiossa 1.1 (RECIST 1.1). Kuvat (MRI tai CT-skannaus) on suoritettava 28 päivän kuluessa ennen hoidon aloittamista.
3. Ikä ≥ 18 vuotta.

4. Riittävä elinten ja ytimen toiminta, joka perustuu siihen, että kaikki seuraavat laboratoriokriteerit täyttyvät 14 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta:

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1500/µL ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän tukea 2 viikon sisällä.
   2. Valkosolujen määrä ≥ 2500/µL mukaan lukien lymfosyyttien määrä ≥ - 500/µL.
   3. Verihiutaleet ≥ 100 000/µL ilman verensiirtoa.
   4. Hemoglobiini ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l).
   5. Alaniiniaminotransferaasi (ALT), aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 2,5 x normaalin yläraja (ULN) seuraavin poikkeuksin: Potilaat, joilla on dokumentoituja maksametastaaseja: ASAT ja ALT ≤ 5 x ULN. Potilaat, joilla on dokumentoituja maksa- tai luumetastaaseja: ALP ≤ 5 x ULN.
   6. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN (henkilöillä, joilla on Gilbertin tauti ≤ 3 x ULN).
   7. Seerumin albumiini ≥ 2,8 g/dl.
   8. (PT)/INR tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) -testi < 1,3 x laboratorion ULN.

   9. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 40 ml/min käyttäen Cockcroft-Gault -yhtälöä:

      • Miehet: (140 - ikä) x paino (kg)/(seerumin kreatiniini [mg/dl] × 72)
      • Naiset: [(140 - ikä) x paino (kg)/(seerumin kreatiniini [mg/dl] × 72)] × 0,85
5. ECOG-suorituskykytila ​​≤ 1.
6. Seksuaalisesti aktiivisten hedelmällisten koehenkilöiden ja heidän kumppaniensa on suostuttava käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttyjä ehkäisymenetelmiä (esim. estemenetelmiä, mukaan lukien miesten kondomi, naisten kondomi tai pallea spermisidigeelillä) tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen. opiskella hoitoa.
7. Hedelmällisessä iässä olevat naishenkilöt eivät saa olla raskaana seulonnassa. Naishenkilöiden katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, ellei jokin seuraavista kriteereistä täyty: dokumentoitu pysyvä sterilisaatio (kohdunpoisto, kahdenvälinen salpingektomia tai kahdenvälinen munanpoisto) tai dokumentoitu postmenopausaalinen tila (määritelty 12 kuukauden kuukautisten kuukautisvuoksi yli 45-vuotiaalla naisella -ikä ilman muita biologisia tai fysiologisia syitä. Huomautus: Dokumentaatio voi sisältää potilastietojen tarkastelun, lääkärintarkastukset tai sairaushistorian haastattelun tutkimuspaikkakohtaisesti.
8. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumus.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aiempi hoito mahasyövän vuoksi.
2. Aiempi hoito Tadalafiililla tai muilla PDE-estäjillä 28 päivän sisällä.
3. Tunnettu metastaattinen sairaus.

4. Potilaalla on hallitsematon, merkittävä väliaikainen tai äskettäinen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat sairaudet:

   a) Kardiovaskulaariset häiriöt: i. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin luokka II-IV, epästabiili angina pectoris, vakavat sydämen rytmihäiriöt.

   ii. Hallitsematon hypertensio määritellään jatkuvaksi verenpaineeksi (BP) > 140 mm Hg systolinen tai > 90 mm Hg diastolinen optimaalisesta verenpainehoidosta huolimatta. iii. Aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus [TIA]), sydäninfarkti (MI) tai muu iskeeminen tapahtuma tai tromboembolinen tapahtuma (esim. syvä laskimotukos, keuhkoembolia) 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. iv. Koehenkilöt, joilla on diagnosoitu satunnainen, subsegmentaalinen PE tai DVT 6 kuukauden sisällä, ovat sallittuja, jos ne ovat stabiileja, oireettomia ja niitä hoidetaan vakaalla annoksella sallittua antikoagulaatiota (katso poissulkemiskriteeri #6) vähintään 1 viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. v. Jatkuvaa hoitoa vaativa kammiotakyarytmia vi. Epästabiili angina pectoris vii. Sinusbradykardia b) Ruoansulatuskanavan (GI) häiriöt, mukaan lukien sellaiset, joihin liittyy suuri perforaation tai fistelimuodostuksen riski: i. Potilaalla on todisteita ruoansulatuskanavaan tunkeutuvasta kasvaimesta, aktiivisesta mahahaavataudista, tulehduksellisesta suolistosairaudesta (esim. Crohnin taudista), divertikuliitista, kolekystiitistä, oireellisesta kolangiitista tai umpilisäkkeen tulehduksesta, akuutista haimatulehduksesta, akuutista haimatiehyen tai yhteisen sappitiehyen tukkeutumisesta tai mahalaukun ulostulon tukos. ii. Vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio, suolen tukos tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. iii. Huomautus: Vatsansisäisen absessin täydellinen paraneminen on vahvistettava ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

5. Aktiivinen tai aiempi autoimmuunisairaus tai immuunipuutos, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä tai multippeliskleroosi (katso liite III, jossa on kattavampi luettelo autoimmuunisairauksista ja immuunipuutoista), seuraavin poikkeuksin:

   1. Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on ollut autoimmuuniin liittyvä kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka saavat kilpirauhasenkorvaushormonia.
   2. Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes ja jotka saavat insuliinihoitoa, voivat osallistua tutkimukseen.
   3. Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia ilmenemismuotoja (esim. nivelpsoriaasista kärsivät potilaat suljetaan pois), ovat kelvollisia tutkimukseen edellyttäen, että kaikki seuraavat ehdot täyttyvät: i. Ihottuma tulee peittää alle 10 % kehon pinta-alasta. ii. Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain vähätehoisia paikallisia kortikosteroideja.

   iii. Psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, suun kautta otettavia kalsineuriinin estäjiä tai tehokkaita tai oraalisia kortikosteroideja vaativia akuutteja pahenemisvaiheita ei ole esiintynyt viimeisten 12 kuukauden aikana.

6. Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa seuraavin poikkeuksin:

   1. Virtsatietulehdukset.
   2. HCV aktiivisessa hoidossa.

7. Potilaat, joilla on SARS-COV-2-infektio, seuraavia poikkeuksia lukuun ottamatta:

   a) Toipuminen aktiivisista oireista 30 päivää ennen hoidon aloittamista.

8. Tiedossa oleva infektio ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS) aiheuttaman sairauden kanssa tai tunnettu positiivinen tuberkuloositesti tuberkuloosiinfektiosta johtuvan tuberkuloosin varalta.
9. Nitraattien, α-salpaajien ja muiden vuorovaikutteisten lääkkeiden (CYP3A4-estäjät ja CYP3A4-induktorit) samanaikainen lääkitys.

10. Muut tutkijan arvioimat kliinisesti merkittävät häiriöt, jotka estävät turvallisen osallistumisen tutkimukseen.

    1. Vakava ei-parantuva haava/haava/luunmurtuma.
    2. Kompensoimaton/oireinen kilpirauhasen vajaatoiminta.
    3. Keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta.
11. Suuri leikkaus (esim. laparoskooppinen nefrektomia, maha-suolikanavan leikkaus, aivometastaasin poisto tai biopsia) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Tutkittavien haavan on parantunut täydellisesti suuresta leikkauksesta tai pienestä leikkauksesta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta leikkauksesta, eivät ole kelvollisia.

12. Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kortikosteroidit, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja anti-TNF-α-aineet) 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai systeemisen immunosuppressiivisen lääkityksen tarpeen ennakointi aikana tutkimushoito seuraavin poikkeuksin:

    1. Potilaat, jotka ovat saaneet akuuttia, pieniannoksista systeemistä immunosuppressanttia tai kerta-annosta systeemistä immunosuppressanttia (esim. 48 tuntia kortikosteroidia varjoaineallergiaan), ovat kelvollisia tutkimukseen päätutkijan vahvistuksen jälkeen.
    2. Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, jotka ovat saaneet mineralokortikoideja (esim. fludrokortisonia), kortikosteroideja krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen (COPD) tai astmaan tai pieniannoksisia kortikosteroideja ortostaattisen hypotension tai lisämunuaisten vajaatoiminnan hoitoon.
13. Raskaus tai imetys tai aikomus tulla raskaaksi tutkimushoidon aikana 6 kuukauden sisällä viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnan aikana. Testi on toistettava, jos se on viimeksi suoritettu > 3 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista.
14. Kyvyttömyys niellä tabletteja.
15. Aiemmin tunnistettu allergia tai yliherkkyys tutkimushoitovalmisteiden komponenteille.
16. Edellinen ei-arteriittisen anteriorisen iskeemisen optisen neuropatian (NAION) jakso
17. Mikä tahansa muu aktiivinen pahanlaatuinen kasvain ensimmäisen tutkimushoidon annoksen ajankohtana tai toisen pahanlaatuisen kasvaimen diagnoosin 3 vuoden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, joka vaatii aktiivista hoitoa, lukuun ottamatta paikallisesti parannettavia syöpiä, jotka ovat ilmeisesti parantuneet, kuten tyvi- tai levyepiteeliiho syöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä tai eturauhasen, kohdunkaulan tai rinnan karsinooma in situ.