Effet du tadalafil + chimiothérapie dans le cancer gastrique/GEJ résécable

Critère d'intégration:

1. Adénocarcinome gastrique ou GEJ (Siewert 3) de stade I-III (T1-3Nx), confirmé par histologie ou cytologie.
2. Maladie mesurable par radiographie selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides version 1.1 (RECIST 1.1). Les images (IRM ou tomodensitométrie) doivent être réalisées dans les 28 jours précédant le début du traitement.
3. Âge ≥ 18 ans.

4. Fonction adéquate des organes et de la moelle, basée sur la satisfaction de tous les critères de laboratoire suivants dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/µL sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 2 semaines.
   2. Nombre de globules blancs ≥ 2 500/µL, y compris nombre de lymphocytes ≥ à 500/µL.
   3. Plaquettes ≥ 100 000/µL sans transfusion.
   4. Hémoglobine ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L).
   5. Alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST) et phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN) avec les exceptions suivantes : Patients présentant des métastases hépatiques documentées : AST et ALT ≤ 5 x LSN. Patients présentant des métastases hépatiques ou osseuses documentées : ALP ≤ 5 x LSN.
   6. Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert ≤ 3 x LSN).
   7. Albumine sérique ≥ 2,8 g/dl.
   8. (PT)/INR ou test de temps de thromboplastine partielle (PTT) < 1,3 x la LSN de laboratoire.

   9. Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine calculée ≥ 40 ml/min à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault :

      • Hommes : (140 - âge) x poids (kg)/(créatinine sérique [mg/dL] × 72)
      • Femmes : [(140 - âge) x poids (kg)/(créatinine sérique [mg/dL] × 72)] × 0,85
5. Statut de performance ECOG ≤ 1.
6. Les sujets fertiles sexuellement actifs et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception médicalement acceptées (par exemple, les méthodes de barrière, y compris le préservatif masculin, le préservatif féminin ou le diaphragme avec gel spermicide) au cours de l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose de traitement de l'étude.
7. Les sujets féminins en âge de procréer ne doivent pas être enceintes lors du dépistage. Les sujets féminins sont considérés comme étant en âge de procréer à moins que l'un des critères suivants ne soit rempli : stérilisation permanente documentée (hystérectomie, salpingectomie bilatérale ou ovariectomie bilatérale) ou état postménopausique documenté (défini comme 12 mois d'aménorrhée chez une femme de > 45 ans). -âge en l'absence d'autres causes biologiques ou physiologiques. Remarque : La documentation peut inclure l'examen des dossiers médicaux, des examens médicaux ou des entretiens sur les antécédents médicaux par site d'étude.
8. Capacité à comprendre et volonté de signer un consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur du cancer gastrique.
2. Traitement antérieur par le tadalafil ou d'autres inhibiteurs de la PDE dans les 28 jours.
3. Maladie métastatique connue.

4. Le sujet a une maladie intercurrente ou récente non contrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

   a) Troubles cardiovasculaires : i. Insuffisance cardiaque congestive Classe II-IV de la New York Heart Association, angine de poitrine instable, arythmies cardiaques graves.

   ii. Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle (TA) soutenue > 140 mm Hg systolique ou > 90 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal. iii. Accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire [AIT]), infarctus du myocarde (IM) ou autre événement ischémique ou événement thromboembolique (par exemple, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude. iv. Les sujets ayant reçu un diagnostic d'EP ou de TVP sous-segmentaire accidentelle dans les 6 mois sont autorisés s'ils sont stables, asymptomatiques et traités avec une dose stable d'anticoagulation autorisée (voir critère d'exclusion 6) pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude. v. Tachyarythmie ventriculaire nécessitant un traitement continu vi. Angine de poitrine instable vii. Bradycardie sinusale b) Troubles gastro-intestinaux (GI), y compris ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule : i. Le sujet présente des signes de tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal, d'ulcère peptique actif, de maladie intestinale inflammatoire (par exemple, la maladie de Crohn), de diverticulite, de cholécystite, de cholangite ou d'appendicite symptomatique, de pancréatite aiguë, d'obstruction aiguë du canal pancréatique ou du canal cholédoque, ou obstruction de la sortie gastrique. ii. Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude. iii. Remarque : La guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la première dose du traitement à l'étude.

5. Actif ou antécédents de maladie auto-immune ou de déficit immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, le syndrome des anticorps antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Guillain-Barré , ou la sclérose en plaques (voir l'annexe III pour une liste plus complète des maladies auto-immunes et des déficiences immunitaires), avec les exceptions suivantes :

   1. Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune qui sont sous hormone de remplacement de la thyroïde sont éligibles pour l'étude.
   2. Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude.
   3. Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies : i. L'éruption cutanée doit couvrir < 10 % de la surface corporelle. ii. La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance.

   iii. Aucune apparition d'exacerbations aiguës de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs oraux de la calcineurine ou des corticostéroïdes puissants ou oraux au cours des 12 derniers mois.

6. Infection active nécessitant un traitement systémique avec les exceptions suivantes :

   1. Infections des voies urinaires.
   2. VHC sous traitement actif.

7. Patients infectés par le SRAS-COV-2 avec les exceptions suivantes :

   a) Récupération des symptômes actifs 30 jours avant le début du traitement.

8. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou une maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA), ou un test positif connu pour la tuberculose due à une infection tuberculeuse.
9. Utilisations médicamenteuses concomitantes de nitrates, d'α-bloquants et d'autres médicaments en interaction (inhibiteurs du CYP3A4 et inducteurs du CYP3A4).

10. Autres troubles cliniquement significatifs, tels que jugés par l'investigateur, qui empêcheraient une participation sûre à l'étude.

    1. Plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas.
    2. Hypothyroïdie non compensée/symptomatique.
    3. Insuffisance hépatique modérée à sévère.
11. Chirurgie majeure (par exemple, néphrectomie laparoscopique, chirurgie gastro-intestinale, ablation ou biopsie de métastases cérébrales) dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets doivent avoir une cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure ou mineure avant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une intervention chirurgicale antérieure ne sont pas éligibles.

12. Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-TNF-α) dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation du besoin de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant traitement de l'étude, avec les exceptions suivantes :

    1. Les patients qui ont reçu un médicament immunosuppresseur systémique aigu à faible dose ou une dose pulsée unique de médicament immunosuppresseur systémique (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie au produit de contraste) sont éligibles pour l'étude après obtention de la confirmation de l'investigateur principal.
    2. Les patients qui ont reçu des minéralocorticoïdes (p.
13. Grossesse ou allaitement, ou intention de tomber enceinte pendant le traitement à l'étude dans les 6 mois suivant la dernière dose du traitement à l'étude. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat de test de grossesse sérique négatif lors du dépistage. Le test devra être répété s'il a été effectué pour la dernière fois > 3 jours avant le début du traitement à l'étude.
14. Incapacité à avaler des comprimés.
15. Allergie ou hypersensibilité précédemment identifiée aux composants des formulations de traitement à l'étude.
16. Épisode antérieur de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN)
17. Toute autre tumeur maligne active au moment de la première dose du traitement à l'étude ou diagnostic d'une autre tumeur maligne dans les 3 ans précédant la première dose du traitement à l'étude qui nécessite un traitement actif, à l'exception des cancers curables localement qui ont été apparemment guéris, tels que la peau basale ou épidermoïde cancer, cancer superficiel de la vessie ou carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein.