Efekt tadalafilu + chemioterapia w resekcyjnym raku żołądka/GEJ

Kryteria przyjęcia:

1. Stopień I-III (T1-3Nx) gruczolakorak żołądka lub GEJ (Siewert 3), potwierdzony badaniem histologicznym lub cytologicznym.
2. Choroba mierzalna radiologicznie według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych wersja 1.1 (RECIST 1.1). Obrazy (MRI lub tomografia komputerowa) muszą być wykonane w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia.
3. Wiek ≥ 18 lat.

4. Odpowiednia czynność narządów i szpiku, w oparciu o spełnienie wszystkich poniższych kryteriów laboratoryjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku:

   1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/µl bez wspomagania czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów w ciągu 2 tygodni.
   2. Liczba białych krwinek ≥ 2500/µl, w tym liczba limfocytów ≥ do 500/µl.
   3. Płytki krwi ≥ 100 000/µl bez transfuzji.
   4. Hemoglobina ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l).
   5. Aminotransferaza alaninowa (AlAT), aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN) z następującymi wyjątkami: Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby: AspAT i AlAT ≤ 5 x GGN. Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby lub kości: ALP ≤ 5 x GGN.
   6. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN (u pacjentów z chorobą Gilberta ≤ 3 x GGN).
   7. Albumina w surowicy ≥ 2,8 g/dl.
   8. (PT)/INR lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) < 1,3 x górna granica normy laboratoryjnej.

   9. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta:

      • Mężczyźni: (140 - wiek) x waga (kg)/(kreatynina w surowicy [mg/dl] × 72)
      • Kobiety: [(140 - wiek) x waga (kg)/(kreatynina w surowicy [mg/dl] × 72)] × 0,85
5. Stan sprawności ECOG ≤ 1.
6. Aktywne seksualnie, płodne osoby i ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanych metod antykoncepcji (np. metod mechanicznych, w tym prezerwatyw dla mężczyzn, prezerwatyw dla kobiet lub krążków z żelem plemnikobójczym) w trakcie badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki studiować leczenie.
7. Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży podczas badania przesiewowego. Kobiety są uważane za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że spełnione jest jedno z następujących kryteriów: udokumentowana trwała sterylizacja (histerektomia, obustronne wycięcie jajowodu lub obustronne wycięcie jajników) lub udokumentowany stan pomenopauzalny (zdefiniowany jako 12-miesięczny brak miesiączki u kobiety w wieku > 45 lat) -wiek przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych. Uwaga: Dokumentacja może obejmować przegląd dokumentacji medycznej, badań lekarskich lub wywiadu medycznego według ośrodka badawczego.
8. Zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie raka żołądka.
2. Wcześniejsze leczenie tadalafilem lub innymi inhibitorami PDE w ciągu 28 dni.
3. Znana choroba przerzutowa.

4. Uczestnik ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące stany:

   a) Zaburzenia sercowo-naczyniowe: Zastoinowa niewydolność serca Klasa II-IV według New York Heart Association, niestabilna dusznica bolesna, poważne zaburzenia rytmu serca.

   II. Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 140 mm Hg skurczowe lub > 90 mm Hg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego. iii. Udar (w tym przemijający atak niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego (MI) lub inny incydent niedokrwienny lub incydent zakrzepowo-zatorowy (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. iv. Pacjenci z rozpoznaniem incydentalnej, subsegmentalnej PE lub ZŻG w ciągu 6 miesięcy są dopuszczeni, jeśli są stabilni, bezobjawowi i leczeni stabilną dawką dozwolonego leku przeciwzakrzepowego (patrz kryterium wykluczenia nr 6) przez co najmniej 1 tydzień przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. v. Tachyarytmia komorowa wymagająca ciągłego leczenia vi. Niestabilna dusznica bolesna vii. Bradykardia zatokowa b) Zaburzenia żołądka i jelit, w tym związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki: i. Pacjent ma dowody naciekania nowotworu przewodu pokarmowego, czynną chorobę wrzodową, chorobę zapalną jelit (np. niedrożność ujścia żołądka. II. Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. iii. Uwaga: Całkowite wyleczenie ropnia w jamie brzusznej musi zostać potwierdzone przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

5. Czynna lub w przeszłości choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré lub stwardnienie rozsiane (pełniejszy wykaz chorób autoimmunologicznych i niedoborów odporności znajduje się w Załączniku III), z następującymi wyjątkami:

   1. Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, którzy przyjmują hormon zastępczy tarczycy.
   2. Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę.
   3. Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania, jeśli spełnione są wszystkie następujące warunki: Wysypka musi pokrywać < 10% powierzchni ciała. II. Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania.

   iii. Brak wystąpienia ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagającej psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, środków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy.

6. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego z następującymi wyjątkami:

   1. Infekcje dróg moczowych.
   2. HCV w trakcie aktywnego leczenia.

7. Pacjenci z zakażeniem SARS-COV-2 z następującymi wyjątkami:

   a) Wyzdrowienie z aktywnych objawów 30 dni przed rozpoczęciem leczenia.

8. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub chorobą związaną z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS) lub znany pozytywny wynik testu na gruźlicę z powodu zakażenia gruźlicą.
9. Jednoczesne stosowanie leków azotanów, alfa-adrenolityków i innych leków wchodzących w interakcje (inhibitory CYP3A4 i induktory CYP3A4).

10. Inne istotne klinicznie zaburzenia uznane przez badacza, które wykluczają bezpieczny udział w badaniu.

    1. Poważna niegojąca się rana/wrzód/złamanie kości.
    2. Niewyrównana/objawowa niedoczynność tarczycy.
    3. Umiarkowana do ciężkiej niewydolność wątroby.
11. Poważna operacja (np. nefrektomia laparoskopowa, operacja przewodu pokarmowego, usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu) w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci muszą całkowicie zagoić ranę po dużym zabiegu chirurgicznym lub pomniejszym zabiegu chirurgicznym przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się.

12. Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i lekami anty-TNF-α) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub przewidywanie potrzeby ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego podczas badane leczenie, z następującymi wyjątkami:

    1. Pacjenci, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małej dawce lub jednorazową, impulsową dawkę ogólnoustrojowego leku immunosupresyjnego (np. 48-godzinne kortykosteroidy w przypadku alergii na środek kontrastowy) kwalifikują się do badania po uzyskaniu potwierdzenia od głównego badacza.
    2. Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon), kortykosteroidy z powodu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) lub astmy lub kortykosteroidy w małych dawkach z powodu niedociśnienia ortostatycznego lub niewydolności nadnerczy.
13. Ciąża lub karmienie piersią lub zamiar zajścia w ciążę podczas leczenia badanym lekiem lub w ciągu 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ramach badania przesiewowego. Test będzie musiał zostać powtórzony, jeśli ostatnio został ukończony > 3 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
14. Niemożność połknięcia tabletek.
15. Wcześniej stwierdzona alergia lub nadwrażliwość na składniki preparatów badanego leku.
16. Poprzedni epizod nietętniczej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego (NAION)
17. Każdy inny aktywny nowotwór złośliwy w czasie podania pierwszej dawki badanego leku lub rozpoznania innego nowotworu złośliwego w ciągu 3 lat przed pierwszą dawką badanego leku, który wymaga aktywnego leczenia, z wyjątkiem raków miejscowo wyleczalnych, które zostały pozornie wyleczone, takich jak raki podstawne lub płaskonabłonkowe skóry rak, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ prostaty, szyjki macicy lub piersi.