Účinek tadalafilu + chemoterapie u resekovatelného karcinomu žaludku/GEJ

Kritéria pro zařazení:

1. Stádium I-III (T1-3Nx) adenokarcinom žaludku nebo GEJ (Siewert 3) potvrzený histologií nebo cytologií.
2. Radiograficky měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů verze 1.1 (RECIST 1.1). Snímky (MRI nebo CT sken) musí být dokončeny do 28 dnů před zahájením léčby.
3. Věk ≥ 18 let.

4. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně na základě splnění všech následujících laboratorních kritérií během 14 dnů před první dávkou studijní léčby:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/µl bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů během 2 týdnů.
   2. Počet bílých krvinek ≥ 2500/µL včetně počtu lymfocytů ≥ až 500/µL.
   3. Krevní destičky ≥ 100 000/µL bez transfuze.
   4. Hemoglobin ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l).
   5. Alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) a alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 x horní hranice normy (ULN) s následujícími výjimkami: Pacienti s prokázanými jaterními metastázami: AST a ALT ≤ 5 x ULN. Pacienti s prokázanými jaterními nebo kostními metastázami: ALP ≤ 5 x ULN.
   6. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (pro subjekty s Gilbertovou chorobou ≤ 3 x ULN).
   7. Sérový albumin ≥ 2,8 g/dl.
   8. (PT)/INR nebo test parciálního tromboplastinového času (PTT) < 1,3 x laboratorní ULN.

   9. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 40 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice:

      • Muži: (140 – věk) x hmotnost (kg)/(sérový kreatinin [mg/dl] × 72)
      • Ženy: [(140 – věk) x hmotnost (kg)/(sérový kreatinin [mg/dl] × 72)] × 0,85
5. Stav výkonu ECOG ≤ 1.
6. Sexuálně aktivní fertilní subjekty a jejich partneři musí souhlasit s používáním lékařsky uznávaných metod antikoncepce (např. bariérových metod, včetně mužského kondomu, ženského kondomu nebo bránice se spermicidním gelem) v průběhu studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studijní léčbu.
7. Ženy ve fertilním věku nesmí být při screeningu těhotné. Ženy jsou považovány za osoby ve fertilním věku, pokud není splněno jedno z následujících kritérií: dokumentovaná trvalá sterilizace (hysterektomie, bilaterální salpingektomie nebo bilaterální ooforektomie) nebo dokumentovaný postmenopauzální stav (definovaný jako 12měsíční amenorea u ženy starší 45 let -stáří při absenci jiných biologických nebo fyziologických příčin. Poznámka: Dokumentace může zahrnovat kontrolu lékařských záznamů, lékařská vyšetření nebo pohovor s anamnézou podle místa studie.
8. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba rakoviny žaludku.
2. Předchozí léčba tadalafilem nebo jinými inhibitory PDE během 28 dnů.
3. Známé metastatické onemocnění.

4. Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění, včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

   a) Kardiovaskulární poruchy: i. Městnavé srdeční selhání New York Heart Association třídy II-IV, nestabilní angina pectoris, závažné srdeční arytmie.

   ii. Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (TK) > 140 mm Hg systolický nebo > 90 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě. iii. Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA]), infarkt myokardu (MI) nebo jiná ischemická příhoda nebo tromboembolická příhoda (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie) během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby. iv. Subjekty s diagnózou náhodné, subsegmentální PE nebo DVT během 6 měsíců jsou povoleny, pokud jsou stabilní, asymptomatičtí a jsou léčeni stabilní dávkou povolené antikoagulace (viz vylučovací kritérium č. 6) alespoň 1 týden před první dávkou studijní léčby. v. Komorová tachyarytmie vyžadující pokračující léčbu vi. Nestabilní angina pectoris vii. Sinusová bradykardie b) Gastrointestinální (GI) poruchy včetně poruch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle: i. Subjekt má známky nádoru pronikajícího do GI traktu, aktivní peptické vředové onemocnění, zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba), divertikulitidu, cholecystitidu, symptomatickou cholangitidu nebo apendicitidu, akutní pankreatitidu, akutní obstrukci pankreatického vývodu nebo společného žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku. ii. Abdominální píštěl, perforace GI, obstrukce střeva nebo intraabdominální absces během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby. iii. Poznámka: Úplné zhojení intraabdominálního abscesu musí být potvrzeno před první dávkou studijní léčby.

5. Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu, Guillain-Barrého syndromu nebo roztroušená skleróza (podrobnější seznam autoimunitních onemocnění a imunitních nedostatků viz příloha III), s následujícími výjimkami:

   1. Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají tyreoidální substituční hormon.
   2. Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.
   3. Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligo pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky: i. Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla. ii. Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností.

   iii. Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců.

6. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu s následujícími výjimkami:

   1. Infekce močového ústrojí.
   2. HCV na aktivní léčbě.

7. Pacienti s infekcí SARS-COV-2 s následujícími výjimkami:

   a) Zotavení z aktivních příznaků 30 dní před zahájením léčby.

8. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění souvisejícího se syndromem získané imunodeficience (AIDS) nebo známý pozitivní test na tuberkulózu v důsledku tuberkulózní infekce.
9. Současné užívání nitrátů, α-blokátorů a dalších interagujících léků (inhibitory CYP3A4 a induktory CYP3A4).

10. Jiné klinicky významné poruchy, jak se zkoušející domnívá, že by bránily bezpečné účasti ve studii.

    1. Vážná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti.
    2. Nekompenzovaná/symptomatická hypotyreóza.
    3. Středně těžké až těžké poškození jater.
11. Velký chirurgický zákrok (např. laparoskopická nefrektomie, operace GI, odstranění nebo biopsie mozkových metastáz) během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby. Subjekty musí mít úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku nebo menším chirurgickém zákroku před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodné.

12. Léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení, kortikosteroidů, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a anti-TNF-α činidel) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby systémové imunosupresivní medikace během studijní léčba, s následujícími výjimkami:

    1. Pacienti, kteří dostávali akutní nízkou dávku systémové imunosupresivní medikace nebo jednorázovou pulzní dávku systémové imunosupresivní medikace (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast), jsou způsobilí pro studii po obdržení potvrzení hlavním zkoušejícím.
    2. Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např. fludrokortison), kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc (COPD) nebo astma nebo nízké dávky kortikosteroidů pro ortostatickou hypotenzi nebo nedostatečnost nadledvin.
13. Těhotenství nebo kojení nebo úmysl otěhotnět během studijní léčby do 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Ženy ve fertilním věku musí mít v rámci screeningu negativní výsledek těhotenského testu v séru. Test bude nutné opakovat, pokud byl naposledy dokončen > 3 dny před zahájením studijní léčby.
14. Neschopnost polykat tablety.
15. Dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na složky studijních léčebných přípravků.
16. Předchozí epizoda nearteritické přední ischemické neuropatie zrakového nervu (NAION)
17. Jakákoli jiná aktivní malignita v době první dávky studijní léčby nebo diagnostika jiné malignity během 3 let před první dávkou studijní léčby, která vyžaduje aktivní léčbu, s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazocelulární nebo spinocelulární kůže rakovina, povrchová rakovina močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu.