Tadalafil-Effekt + Chemotherapie bei resezierbarem Magen-/GEJ-Krebs

Einschlusskriterien:

1. Stadium I-III (T1-3Nx) Adenokarzinom des Magens oder GEJ (Siewert 3), bestätigt durch Histologie oder Zytologie.
2. Radiografisch messbare Erkrankung nach Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1). Bilder (MRT- oder CT-Scan) müssen innerhalb von 28 Tagen vor Behandlungsbeginn abgeschlossen sein.
3. Alter ≥ 18 Jahre.

4. Angemessene Organ- und Markfunktion, basierend auf der Erfüllung aller der folgenden Laborkriterien innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/µL ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor innerhalb von 2 Wochen.
   2. Leukozytenzahl ≥ 2500/µl, einschließlich Lymphozytenzahl ≥ bis 500/µl.
   3. Blutplättchen ≥ 100.000/µL ohne Transfusion.
   4. Hämoglobin ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l).
   5. Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST) und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) mit folgenden Ausnahmen: Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen: AST und ALT ≤ 5 x ULN. Patienten mit dokumentierten Leber- oder Knochenmetastasen: ALP ≤ 5 x ULN.
   6. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (für Personen mit Gilbert-Krankheit ≤ 3 x ULN).
   7. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl.
   8. (PT)/INR oder Test der partiellen Thromboplastinzeit (PTT) < 1,3 x ULN des Labors.

   9. Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung:

      • Männer: (140 - Alter) x Gewicht (kg)/(Serumkreatinin [mg/dL] x 72)
      • Frauen: [(140 – Alter) x Gewicht (kg)/(Serumkreatinin [mg/dl] x 72)] x 0,85
5. ECOG-Leistungsstatus ≤ 1.
6. Sexuell aktive, fruchtbare Probanden und ihre Partner müssen zustimmen, während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis von Studienbehandlung.
7. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter dürfen beim Screening nicht schwanger sein. Weibliche Probanden gelten als gebärfähig, es sei denn, eines der folgenden Kriterien ist erfüllt: dokumentierte dauerhafte Sterilisation (Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Ovarektomie) oder dokumentierter postmenopausaler Status (definiert als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau > 45 Jahre). -Alter in Abwesenheit anderer biologischer oder physiologischer Ursachen. Hinweis: Die Dokumentation kann die Überprüfung von Krankenakten, medizinischen Untersuchungen oder Befragungen zur Krankengeschichte nach Studienort umfassen.
8. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung von Magenkrebs.
2. Vorherige Behandlung mit Tadalafil oder anderen PDE-Hemmern innerhalb von 28 Tagen.
3. Bekannte metastatische Erkrankung.

4. Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

   a) Herz-Kreislauf-Erkrankungen: i. Herzinsuffizienz New York Heart Association Klasse II-IV, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen.

   ii. Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 140 mm Hg systolisch oder > 90 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung. iii. Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA]), Myokardinfarkt (MI) oder andere ischämische Ereignisse oder thromboembolische Ereignisse (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. iv. Probanden mit einer Diagnose von zufälliger, subsegmentaler LE oder TVT innerhalb von 6 Monaten sind zugelassen, wenn sie stabil, asymptomatisch und mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mit einer stabilen Dosis eines zulässigen Antikoagulans (siehe Ausschlusskriterium Nr. 6) behandelt wurden. v. Ventrikuläre Tachyarrhythmie, die eine laufende Behandlung erfordert vi. Instabile Angina pectoris vii. Sinusbradykardie b) Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI), einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko für eine Perforation oder Fistelbildung verbunden sind: i. Das Subjekt hat Hinweise auf einen Tumor, der in den Gastrointestinaltrakt eindringt, aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Appendizitis, akute Pankreatitis, akute Obstruktion des Pankreasgangs oder gemeinsamen Gallengangs oder Magenausgangsobstruktion. ii. Bauchfistel, GI-Perforation, Darmverschluss oder intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. iii. Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominalen Abszesses muss vor der ersten Dosis des Studienmedikaments bestätigt werden.

5. Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom , oder multiple Sklerose (siehe Anhang III für eine umfassendere Liste von Autoimmunerkrankungen und Immunschwächen), mit den folgenden Ausnahmen:

   1. Patienten mit einer Autoimmun-assoziierten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsen-Ersatzhormone einnehmen, sind für die Studie geeignet.
   2. Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die sich einer Insulinbehandlung unterziehen, sind für die Studie geeignet.
   3. Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind: i. Der Hautausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken. ii. Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide.

   iii. Kein Auftreten von akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate erforderten.

6. Aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert, mit folgenden Ausnahmen:

   1. Harnwegsinfektion.
   2. HCV unter aktiver Behandlung.

7. Patienten mit SARS-COV-2-Infektionen mit folgenden Ausnahmen:

   a) Erholung von aktiven Symptomen 30 Tage vor Behandlungsbeginn.

8. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) oder einer Erkrankung im Zusammenhang mit dem erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS) oder ein bekannter positiver Test auf Tuberkulose aufgrund einer Tuberkuloseinfektion.
9. Gleichzeitige medikamentöse Anwendung von Nitraten, α-Blockern und anderen wechselwirkenden Medikamenten (CYP3A4-Hemmer und CYP3A4-Induktoren).

10. Andere klinisch signifikante Störungen, wie vom Prüfarzt erachtet, die eine sichere Teilnahme an der Studie ausschließen würden.

    1. Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch.
    2. Unkompensierte/symptomatische Hypothyreose.
    3. Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung.
11. Größere Operation (z. B. laparoskopische Nephrektomie, gastrointestinale Operation, Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die Probanden müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vollständige Wundheilung nach einem größeren oder kleineren chirurgischen Eingriff haben. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt.

12. Behandlung mit systemischer immunsuppressiver Medikation (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-α-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit einer systemischen immunsuppressiven Medikation während Studienbehandlung, mit folgenden Ausnahmen:

    1. Patienten, die eine akute, niedrig dosierte systemische immunsuppressive Medikation oder eine einmalige Impulsdosis einer systemischen immunsuppressiven Medikation (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben, sind für die Studie geeignet, nachdem die Bestätigung des Hauptprüfarztes vorliegt.
    2. Patienten, die Mineralokortikoide (z. B. Fludrokortison), Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben, sind für die Studie geeignet.
13. Schwangerschaft oder Stillzeit oder Absicht, während der Studienbehandlung innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis der Studienbehandlung schwanger zu werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen im Rahmen des Screenings ein negatives Serum-Schwangerschaftstestergebnis haben. Der Test muss wiederholt werden, wenn er zuletzt >3 Tage vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen wurde.
14. Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken.
15. Zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studienbehandlungsformulierungen.
16. Vorherige Episode einer nicht-arteriitischen anterioren ischämischen Optikusneuropathie (NAION)
17. Jede andere aktive Malignität zum Zeitpunkt der ersten Dosis des Studienmedikaments oder die Diagnose einer anderen Malignität innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, die eine aktive Behandlung erfordert, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die scheinbar geheilt wurden, wie z. B. Basal- oder Plattenepithelkarzinome Krebs, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust.