Efecto de tadalafilo + quimioterapia en cáncer gástrico/GEJ resecable

Criterios de inclusión:

1. Adenocarcinoma gástrico o GEJ (Siewert 3) en estadio I-III (T1-3Nx), confirmado por histología o citología.
2. Enfermedad medible radiográficamente por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos versión 1.1 (RECIST 1.1). Las imágenes (resonancia magnética o tomografía computarizada) deben completarse dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento.
3. Edad ≥ 18 años.

4. Función adecuada de los órganos y la médula, basada en el cumplimiento de todos los siguientes criterios de laboratorio dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/µL sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos en 2 semanas.
   2. Recuento de glóbulos blancos ≥ 2500/µL, incluido el recuento de linfocitos ≥ a 500/µL.
   3. Plaquetas ≥ 100.000/µL sin transfusión.
   4. Hemoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L).
   5. Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5 x límite superior normal (ULN) con las siguientes excepciones: Pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST y ALT ≤ 5 x ULN. Pacientes con metástasis hepáticas o óseas documentadas: ALP ≤ 5 x LSN.
   6. Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (para sujetos con enfermedad de Gilbert ≤ 3 x ULN).
   7. Albúmina sérica ≥ 2,8 g/dl.
   8. (PT)/INR o prueba de tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,3 x el ULN de laboratorio.

   9. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 40 ml/min usando la ecuación de Cockcroft-Gault:

      • Hombres: (140 - edad) x peso (kg)/(creatinina sérica [mg/dL] × 72)
      • Mujeres: [(140 - edad) x peso (kg)/(creatinina sérica [mg/dL] × 72)] × 0,85
5. Estado funcional ECOG ≤ 1.
6. Los sujetos fértiles sexualmente activos y sus parejas deben aceptar usar métodos anticonceptivos médicamente aceptados (p. ej., métodos de barrera, incluido el condón masculino, el condón femenino o el diafragma con gel espermicida) durante el curso del estudio y durante 6 meses después de la última dosis de tratamiento de estudio.
7. Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas en el momento de la selección. Las mujeres se consideran en edad fértil a menos que se cumpla uno de los siguientes criterios: esterilización permanente documentada (histerectomía, salpingectomía bilateral u ovariectomía bilateral) o estado posmenopáusico documentado (definido como 12 meses de amenorrea en una mujer > 45 años). -la edad en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas. Nota: La documentación puede incluir la revisión de registros médicos, exámenes médicos o entrevistas de antecedentes médicos por centro de estudio.
8. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo de cáncer gástrico.
2. Tratamiento previo con Tadalafil u otros inhibidores de la PDE dentro de los 28 días.
3. Enfermedad metastásica conocida.

4. El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

   a) Trastornos cardiovasculares: i. Insuficiencia cardíaca congestiva Clase II-IV de la New York Heart Association, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves.

   ii. Hipertensión no controlada definida como presión arterial (PA) sostenida > 140 mm Hg sistólica o > 90 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo. iii. Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio (IM) u otro evento isquémico o evento tromboembólico (por ejemplo, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. IV. Los sujetos con un diagnóstico de EP o TVP subsegmentaria incidental dentro de los 6 meses pueden estar estables, asintomáticos y tratados con una dosis estable de anticoagulación permitida (consulte el criterio de exclusión n.º 6) durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. v. Taquiarritmia ventricular que requiere tratamiento continuo vi. Angina de pecho inestable vii. Bradicardia sinusal b) Trastornos gastrointestinales (GI), incluidos los asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas: i. El sujeto tiene evidencia de tumor que invade el tracto GI, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda, obstrucción aguda del conducto pancreático o del colédoco, o Obstrucción de la salida gástrica. ii. Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. iii. Nota: La cicatrización completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

5. Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia, que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , o esclerosis múltiple (consulte el Apéndice III para obtener una lista más completa de enfermedades autoinmunes y deficiencias inmunitarias), con las siguientes excepciones:

   1. Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio.
   2. Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que reciben un régimen de insulina son elegibles para el estudio.
   3. Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., se excluyen los pacientes con artritis psoriásica) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes: i. La erupción debe cubrir <10% del área de la superficie corporal. ii. La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.

   iii. Ausencia de exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores.

6. Infección activa que requiere tratamiento sistémico con las siguientes excepciones:

   1. Infecciones del tracto urinario.
   2. VHC en tratamiento activo.

7. Pacientes con infecciones por SARS-COV-2 con las siguientes excepciones:

   a) Recuperación de los síntomas activos 30 días antes del inicio del tratamiento.

8. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), o una prueba positiva conocida para la tuberculosis debido a la infección por tuberculosis.
9. Usos de medicamentos concomitantes de nitratos, bloqueadores alfa y otros medicamentos que interactúan (inhibidores de CYP3A4 e inductores de CYP3A4).

10. Otros trastornos clínicamente significativos según lo considere el investigador, que impedirían la participación segura en el estudio.

    1. Herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza.
    2. Hipotiroidismo no compensado/sintomático.
    3. Insuficiencia hepática moderada a severa.
11. Cirugía mayor (p. ej., nefrectomía laparoscópica, cirugía GI, extirpación o biopsia de metástasis cerebral) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos deben tener una cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor o una cirugía menor antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles.

12. Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNF-α) dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones:

    1. Los pacientes que recibieron medicamentos inmunosupresores sistémicos en dosis bajas agudas o una dosis única de medicamentos inmunosupresores sistémicos (por ejemplo, 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio después de que se haya obtenido la confirmación del investigador principal.
    2. Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.
13. Embarazo o lactancia, o intención de quedar embarazada durante el tratamiento del estudio dentro de los 6 meses posteriores a la dosis final del tratamiento del estudio. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de la selección. Será necesario repetir la prueba si la última vez se completó > 3 días antes del inicio del tratamiento del estudio.
14. Incapacidad para tragar tabletas.
15. Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de las formulaciones de tratamiento del estudio.
16. Episodio previo de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NAION)
17. Cualquier otra neoplasia maligna activa en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio o el diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los 3 años anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio que requiera un tratamiento activo, excepto los cánceres curables localmente que aparentemente se hayan curado, como el cáncer de piel de células basales o de células escamosas. cáncer, cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama.