Efeito Tadalafil + Quimioterapia em Câncer Gástrico Ressecável/GEJ

Critério de inclusão:

1. Estágio I-III (T1-3Nx) Adenocarcinoma gástrico ou GEJ (Siewert 3), confirmado por histologia ou citologia.
2. Doença mensurável radiograficamente por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos versão 1.1 (RECIST 1.1). As imagens (ressonância magnética ou tomografia computadorizada) devem ser concluídas até 28 dias antes do início do tratamento.
3. Idade ≥ 18 anos.

4. Função adequada de órgão e medula, com base no cumprimento de todos os seguintes critérios laboratoriais dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/µL sem suporte de fator estimulador de colônia de granulócitos dentro de 2 semanas.
   2. Contagem de glóbulos brancos ≥ 2500/µL, incluindo contagem de linfócitos ≥ a 500/µL.
   3. Plaquetas ≥ 100.000/µL sem transfusão.
   4. Hemoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L).
   5. Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5 x limite superior do normal (LSN) com as seguintes exceções: Pacientes com metástases hepáticas documentadas: AST e ALT ≤ 5 x LSN. Doentes com metástases hepáticas ou ósseas documentadas: ALP ≤ 5 x LSN.
   6. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (para indivíduos com doença de Gilbert ≤ 3 x LSN).
   7. Albumina sérica ≥ 2,8 g/dl.
   8. (PT)/INR ou teste de tempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,3 x LSN laboratorial.

   9. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina calculada ≥ 40 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault:

      • Homens: (140 - idade) x peso (kg)/(creatinina sérica [mg/dL] × 72)
      • Mulheres: [(140 - idade) x peso (kg)/(creatinina sérica [mg/dL] × 72)] × 0,85
5. Status de desempenho ECOG ≤ 1.
6. Indivíduos férteis sexualmente ativos e seus parceiros devem concordar em usar métodos de contracepção clinicamente aceitos (por exemplo, métodos de barreira, incluindo preservativo masculino, preservativo feminino ou diafragma com gel espermicida) durante o estudo e por 6 meses após a última dose de estudar tratamento.
7. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar não devem estar grávidas na triagem. Indivíduos do sexo feminino são considerados em idade fértil, a menos que um dos seguintes critérios seja atendido: esterilização permanente documentada (histerectomia, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral) ou estado de pós-menopausa documentado (definido como 12 meses de amenorreia em uma mulher com mais de 45 anos de idade). -idade na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas. Nota: A documentação pode incluir revisão de registros médicos, exames médicos ou entrevista de histórico médico por local de estudo.
8. Capacidade de compreensão e vontade de assinar um consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio para câncer gástrico.
2. Tratamento prévio com Tadalafil ou outros inibidores da PDE em 28 dias.
3. Doença metastática conhecida.

4. O sujeito tem doença intercorrente ou recente significativa e descontrolada, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

   a) Distúrbios cardiovasculares: i. Insuficiência cardíaca congestiva classe II-IV da New York Heart Association, angina pectoris instável, arritmias cardíacas graves.

   ii. Hipertensão não controlada definida como pressão arterial (PA) sustentada > 140 mm Hg sistólica ou > 90 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal. iii. AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT]), infarto do miocárdio (IM) ou outro evento isquêmico ou evento tromboembólico (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo. 4. Indivíduos com diagnóstico de EP incidental, subsegmentar ou TVP dentro de 6 meses são permitidos se estáveis, assintomáticos e tratados com uma dose estável de anticoagulação permitida (consulte o critério de exclusão nº 6) por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo. v. Taquiarritmia ventricular que requer tratamento contínuo vi. Angina de peito instável vii. Bradicardia sinusal b) Distúrbios gastrointestinais (GI), incluindo aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula: i. O indivíduo tem evidência de tumor invadindo o trato gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda, obstrução aguda do ducto pancreático ou ducto biliar comum ou obstrução da saída gástrica. ii. Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo. iii. Nota: A cicatrização completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose do tratamento do estudo.

5. Doença autoimune ativa ou história ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , ou esclerose múltipla (consulte o Apêndice III para obter uma lista mais abrangente de doenças autoimunes e deficiências imunológicas), com as seguintes exceções:

   1. Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo.
   2. Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em um regime de insulina são elegíveis para o estudo.
   3. Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que todas as seguintes condições sejam atendidas: i. A erupção cutânea deve cobrir < 10% da área de superfície corporal. ii. A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência.

   iii. Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente exigindo psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteroides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses.

6. Infecção ativa que requer tratamento sistêmico com as seguintes exceções:

   1. Infecções do trato urinário.
   2. HCV em tratamento ativo.

7. Pacientes com infecções por SARS-COV-2 com as seguintes exceções:

   a) Recuperação dos sintomas ativos 30 dias antes do início do tratamento.

8. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), ou um teste positivo conhecido para tuberculose devido à infecção por tuberculose.
9. Usos de medicamentos concomitantes de nitratos, α-bloqueadores e outros medicamentos interativos (inibidores do CYP3A4 e indutores do CYP3A4).

10. Outros distúrbios clinicamente significativos considerados pelo investigador, que impediriam a participação segura no estudo.

    1. Ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza.
    2. Hipotireoidismo descompensado/sintomático.
    3. Insuficiência hepática moderada a grave.
11. Cirurgia de grande porte (por exemplo, nefrectomia laparoscópica, cirurgia GI, remoção ou biópsia de metástase cerebral) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os indivíduos devem ter cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia ou pequena cirurgia antes da primeira dose do tratamento do estudo. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes decorrentes de cirurgias anteriores não são elegíveis.

12. Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, mas não limitado a, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-TNF-α) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante tratamento do estudo, com as seguintes exceções:

    1. Os pacientes que receberam medicação imunossupressora sistêmica aguda de baixa dose ou uma dose única de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteroides para alergia ao contraste) são elegíveis para o estudo após a confirmação do investigador principal.
    2. Os pacientes que receberam mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteroides para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma, ou corticosteroides em baixas doses para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo.
13. Gravidez ou amamentação, ou intenção de engravidar durante o tratamento do estudo dentro de 6 meses após a dose final do tratamento do estudo. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez no soro durante a triagem. O teste precisará ser repetido se for concluído pela última vez >3 dias antes do início do tratamento do estudo.
14. Incapacidade de engolir comprimidos.
15. Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada a componentes das formulações de tratamento do estudo.
16. Episódio anterior de neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica (NAION)
17. Qualquer outra malignidade ativa no momento da primeira dose do tratamento do estudo ou diagnóstico de outra malignidade dentro de 3 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo que requeira tratamento ativo, exceto para cânceres localmente curáveis ​​que aparentemente foram curados, como pele de células basais ou escamosas câncer, câncer de bexiga superficial ou carcinoma in situ da próstata, colo do útero ou mama.