Эффект тадалафила + химиотерапия при операбельном раке желудка/GEJ

Критерии включения:

1. Стадия I-III (T1-3Nx) аденокарциномы желудка или GEJ (Siewert 3), подтвержденная гистологически или цитологически.
2. Рентгенологически измеримое заболевание с помощью критериев оценки ответа при солидных опухолях, версия 1.1 (RECIST 1.1). Изображения (МРТ или КТ) должны быть выполнены в течение 28 дней до начала лечения.
3. Возраст ≥ 18 лет.

4. Адекватная функция органов и костного мозга, основанная на соблюдении всех следующих лабораторных критериев в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1500/мкл без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение 2 недель.
   2. Количество лейкоцитов ≥ 2500/мкл, включая количество лимфоцитов от ≥ до 500/мкл.
   3. Тромбоциты ≥ 100 000/мкл без переливания.
   4. Гемоглобин ≥ 9 г/дл (≥ 90 г/л).
   5. Аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2,5 х верхней границы нормы (ВГН) со следующими исключениями: Пациенты с подтвержденными метастазами в печень: АСТ и АЛТ ≤ 5 х ВГН. Пациенты с подтвержденными метастазами в печень или кости: ЩФ ≤ 5 x ВГН.
   6. Общий билирубин ≤ 1,5 х ВГН (для пациентов с болезнью Жильбера ≤ 3 х ВГН).
   7. Сывороточный альбумин ≥ 2,8 г/дл.
   8. (ПВ)/МНО или анализ частичного тромбопластинового времени (ЧТВ) <1,3 x лабораторная ВГН.

   9. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или расчетный клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта:

      • Мужчины: (140 – возраст) x вес (кг)/(креатинин сыворотки [мг/дл] ​​× 72)
      • Женщины: [(140 - возраст) x вес (кг)/(креатинин сыворотки [мг/дл] ​​× 72)] × 0,85
5. Статус производительности ECOG ≤ 1.
6. Сексуально активные фертильные субъекты и их партнеры должны дать согласие на использование приемлемых с медицинской точки зрения методов контрацепции (например, барьерных методов, включая мужской презерватив, женский презерватив или диафрагму со спермицидным гелем) в ходе исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы препарата. изучение лечения.
7. Субъекты женского пола детородного возраста не должны быть беременны на момент скрининга. Субъекты женского пола считаются способными к деторождению, если не соблюдается один из следующих критериев: подтвержденная постоянная стерилизация (гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или двусторонняя овариэктомия) или документально подтвержденный постменопаузальный статус (определяемый как 12-месячная аменорея у женщины старше 45 лет). - возраст при отсутствии других биологических или физиологических причин. Примечание. Документация может включать просмотр медицинских записей, медицинские осмотры или опрос истории болезни по исследовательскому центру.
8. Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие.

Критерий исключения:

1. Предшествующее лечение рака желудка.
2. Предварительное лечение тадалафилом или другими ингибиторами ФДЭ в течение 28 дней.
3. Известное метастатическое заболевание.

4. Субъект имеет неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

   а) Сердечно-сосудистые нарушения: i. Застойная сердечная недостаточность класса II-IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильная стенокардия, серьезные сердечные аритмии.

   II. Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как устойчивое артериальное давление (АД) > 140 мм рт. ст. систолическое или > 90 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение. III. Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку [ТИА]), инфаркт миокарда (ИМ) или другое ишемическое событие или тромбоэмболическое событие (например, тромбоз глубоких вен, легочную эмболию) в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата. IV. Субъекты с диагнозом случайной, субсегментарной ТЭЛА или ТГВ в течение 6 месяцев допускаются, если они стабильны, бессимптомны и получают стабильную дозу разрешенных антикоагулянтов (см. критерий исключения № 6) в течение как минимум 1 недели до первой дозы исследуемого препарата. v. Желудочковая тахиаритмия, требующая постоянного лечения vi. Нестабильная стенокардия vii. Синусовая брадикардия б) Желудочно-кишечные (ЖК) расстройства, в том числе связанные с высоким риском перфорации или образования свищей: i. У субъекта есть признаки прорастания опухоли в желудочно-кишечный тракт, активная язвенная болезнь, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, острый панкреатит, острая обструкция протока поджелудочной железы или общего желчного протока, или обструкция выходного отдела желудка. II. Брюшной свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, кишечная непроходимость или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата. III. Примечание. Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до первой дозы исследуемого препарата.

5. Активное или имеющееся в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре. или рассеянный склероз (более полный список аутоиммунных заболеваний и иммунодефицитов см. в Приложении III), за следующими исключениями:

   1. Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие заместительную гормональную терапию щитовидной железы, имеют право на участие в исследовании.
   2. Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии, имеют право на участие в исследовании.
   3. Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий: i. Сыпь должна занимать < 10% поверхности тела. II. Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.

   III. Отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами в течение предшествующих 12 месяцев.

6. Активная инфекция, требующая системного лечения, за следующими исключениями:

   1. Инфекции мочевыводящих путей.
   2. ВГС на активном лечении.

7. Пациенты с инфекциями SARS-COV-2, за следующими исключениями:

   а) Восстановление от активных симптомов за 30 дней до начала лечения.

8. Известная история инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или болезнью, связанной с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), или известный положительный тест на туберкулез из-за туберкулезной инфекции.
9. Одновременное применение нитратов, α-блокаторов и других взаимодействующих препаратов (ингибиторы CYP3A4 и индукторы CYP3A4).

10. Другие клинически значимые расстройства, по мнению исследователя, препятствующие безопасному участию в исследовании.

    1. Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости.
    2. Некомпенсированный/симптоматический гипотиреоз.
    3. От умеренной до тяжелой степени печеночной недостаточности.
11. Обширное хирургическое вмешательство (например, лапароскопическая нефрэктомия, операция на желудочно-кишечном тракте, удаление или биопсия метастазов в головной мозг) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты должны иметь полное заживление ран после серьезной операции или небольшой операции до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей операции не подходят.

12. Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и анти-ФНО-α агенты) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости системных иммунодепрессантов во время лечение в рамках исследования, за следующими исключениями:

    1. Пациенты, получившие острые низкие дозы системных иммунодепрессантов или одноразовую импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, кортикостероиды в течение 48 часов при аллергии на контраст), имеют право на участие в исследовании после получения подтверждения главного исследователя.
    2. Пациенты, получавшие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или астме, или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности, подходили для участия в исследовании.
13. Беременность или кормление грудью, или намерение забеременеть во время исследуемого лечения в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого лечения. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в рамках скрининга. Тест необходимо будет повторить, если последний раз он был проведен более чем за 3 дня до начала исследуемого лечения.
14. Невозможность проглотить таблетки.
15. Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к компонентам исследуемых лекарственных форм.
16. Предшествующий эпизод неартериальной передней ишемической оптической нейропатии (NAION)
17. Любое другое активное злокачественное новообразование во время первой дозы исследуемого препарата или диагноз другого злокачественного новообразования в течение 3 лет до первой дозы исследуемого препарата, требующий активного лечения, за исключением местноизлечимых видов рака, которые были явно излечены, таких как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи. рак, поверхностный рак мочевого пузыря или карциному in situ предстательной железы, шейки матки или молочной железы.