评估XZB-0004在AML和MDS患者中的I期临床研究

纳入标准：

1. 愿意签署书面知情同意书，能够与研究者进行良好的沟通，愿意遵守研究规范。
2. 在签署知情同意书时，男性和女性都可以至少年满 18 岁。
3. 预期生存期≥ 3 个月。
4. Eastern Cancer Collaboration (ECOG) 身体健康评分为 0、1 或 2。

(1)符合世界卫生组织(WHO)2016年修订的造血和淋巴组织肿瘤分类标准，并经骨髓细胞形态学证实的复发或难治性AML(急性早幼粒细胞白血病除外)：

-复发性AML的诊断标准：完全缓解（CR）后外周血白血病细胞复发或骨髓原始细胞≥5%（巩固化疗后骨髓再生等其他原因除外）或髓外浸润白血病细胞。

• 难治性AML的诊断标准：

A) 18-60 岁满一年：初始治疗病例在标准方案（含阿糖胞苷和一种蒽环类药物或蒽醌类药物）治疗 2 个疗程后仍未缓解；标准方案1周期后未达到缓解且因年龄、合并症、身体状况和/或不良危险因素不能继续标准方案化疗的患者；或巩固强化治疗后CR，12个月内复发；或 12 个月后复发但常规化疗失败（无 PR 或 CR）；或两次以上复发；或髓外白血病持续存在。

B) 年龄 > 60 岁：由于年龄、合并症、身体状况和/或不良风险因素或财务状况不能耐受标准化疗方案的患者接受 4 个周期的去甲基化药物（例如地西他滨或阿扎克替丁）和 2 个周期的治疗低剂量化疗周期±去甲基化药物。

(2) 复发或难治性MDS：经骨髓细胞形态学和细胞遗传学诊断的受试者 WHO (2016) 将MDS 分类修订为MDS with protocytosis (MDS-EB) ：

• 复发性 MDS：根据 2006 年国际工作组（IWG 2006）评估标准（见附录 7），至少出现以下反应之一后出现完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或血液学改善（HI）：①骨骨髓原始细胞恢复至治疗前水平，②中性粒细胞绝对计数（ANC）或血小板计数（PLT）较优化治疗下降50%以上，③血红蛋白（HGB）下降15g/L以上或依赖输血；
• 难治性MDS：经充分治疗（如去甲基化药物治疗≥4个周期），符合IWG 2006疗效评价标准的“疾病稳定”、“失败”、“疾病进展”标准；
• 另外，如果甲基化药物以外的药物在治疗后发生进展或不能耐受毒性（如治疗期间药物相关3级或以上肝肾毒性导致永久停药）；研究人员确定也可以招募没有其他适当治疗的患者。

第一阶段：满足（1）；

阶段 Ib 第 1 组：会面 (1)；

阶段 Ib 第 2 组：会面 (2)；

6. 同意在筛选和治疗期间进行骨髓穿刺和/或活检。

7.受试者的白细胞计数低于30×109/L（允许使用羟基脲治疗，但在首次接受研究药物治疗前3天内不允许）。

8.筛选期间的实验室检查结果表明受试者具有适当的器官功能（还应满足以下标准）：

- 血清肌酐≤ 1.5 倍正常上限 (ULN) 或内源性肌酐清除率 (CrCl) ≥ 50 mL/min/1.73 用 Cockcroft-Gault 公式估算的 m2（附录 2）；

• 天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）≤ 2.5 ULN（白血病细胞肝浸润除外）；
• 血清总胆红素（TBIL）≤1.5ULN（白血病细胞肝浸润除外）；

• 正常或异常的凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血酶时间（APTT）均无临床意义（APTT未超过正常上限10s，PT未超过正常上限3s）；

  9. 育龄男女必须签署知情同意书，同意在研究期间和最后一剂 XZB-0004 后 6 个月内使用有效的避孕方法。

排除标准：

1. XZB-0004 初始给药前 5 年内有研究疾病以外的恶性肿瘤病史的患者，初始给药前已治愈至少 3 年的患者除外，如甲状腺癌、皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌，或乳腺原位癌等。
2. XZB-0004在首次给药前2周或5个半衰期内接受全身抗肿瘤治疗，包括化疗、放疗、抗体、靶向治疗、研究药物等。
3. XZB-0004 在初始给药前 3 天内用 H2 受体抑制剂、质子泵抑制剂或酸抑制剂治疗。
4. 既往治疗引起的不良反应未恢复至NCI-CTCAE V5.0或以下水平（脱发、无临床意义的实验室检查异常等除外）。
5. XZB-0004 在初次给药前 12 周内接受过继性免疫细胞疗法，包括嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR)。
6. 自体造血干细胞移植不到半年，异体造血干细胞移植。
7. 中枢神经系统白血病或中枢神经系统 (CNS) 侵袭。
8. 在首次给予 XZB-0004 前 4 周内接受过大手术治疗的患者。

9. 存在严重的心血管疾病危险因素，例如：

   • 心功能＞2级（纽约心脏协会NYHA量表）的慢性心力衰竭；
   • 如果在第一次给药前 3 个月内发生心肌梗塞，如果他的 ECG 表明有既往心肌梗塞病史，则受试者应与申办者讨论以确认他的资格；
   • 不受控制的心血管疾病，包括不稳定型心绞痛、临床上无法控制的高血压（收缩压≥160mmHg和/或舒张压≥100mmHg）；
   • 使用 Fridericia 公式校正 QTcF 间期（附录 2）； 450 毫秒（男性）和 > 470 毫秒（女性）。
   • 左心室射血分数 (LVEF) < 50%
10. 存在活动性感染。
11. 无法口服药物。
12. 患有活动性消化性溃疡、克罗恩病、明显呕吐、慢性腹泻、肠梗阻、吸收不良或其他已知影响药物吸收的疾病；吞咽困难或其他严重影响药物吸收的情况，例如接受过胃切除术或肠切除术。
13. 活动性乙型肝炎（HBsAg 和/或 HBcAb 阳性且 HBV-DNA > 500IU/mL）或丙型肝炎病毒感染（抗-HCV 阳性且 HCV-RNA 阳性）或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 抗体阳性或梅毒抗体阳性。
14. 孕妇或哺乳期妇女。
15. 还有其他严重的、急性或慢性的医学或精神疾病或实验室异常，根据研究者的判断，这些异常可能会增加与研究参与相关的风险或可能会干扰对结果的解释。