Avaliar o estudo clínico de fase I de XZB-0004 em pacientes com AML e MDS

Critério de inclusão:

1. Disposto a assinar o consentimento informado por escrito, capaz de se comunicar bem com os pesquisadores e disposto a cumprir os regulamentos de pesquisa.
2. Tanto os homens como as mulheres podem ter pelo menos 18 anos de idade no momento da assinatura do formulário de consentimento informado.
3. Sobrevida esperada ≥ 3 meses.
4. A pontuação de aptidão física da Eastern Cancer Collaboration (ECOG) é 0, 1 ou 2.

(1) LMA recidivante ou refratária que atende aos critérios de classificação de tumores de tecidos hematopoiéticos e linfóides revisados ​​pela Organização Mundial da Saúde (OMS) em 2016 e é confirmada pela morfologia das células da medula óssea (exceto leucemia promielocítica aguda):

- Critérios para o diagnóstico de LMA recorrente: recorrência de células leucêmicas no sangue periférico após resposta completa (RC) ou ≥5% de células primitivas na medula óssea (exceto por outras causas, como regeneração da medula óssea após quimioterapia de consolidação) ou infiltração extramedular de células de leucemia.

• Critérios diagnósticos para LMA refratária:

A) idade 18 - 60 um ano completo de vida: casos de tratamento inicial que não entraram em remissão após 2 ciclos de tratamento com o esquema padrão (contendo citarabina e uma antraciclina ou antraquinona); Pacientes que não obtiveram remissão após 1 ciclo de regimes padrão e não podem continuar a quimioterapia com regimes padrão devido à idade, comorbidades, estado físico e/ou fatores de risco adversos; Ou CR após consolidação e tratamento intensivo, recidiva em 12 meses; Ou recorreu 12 meses depois, mas falhou na quimioterapia convencional (sem PR ou CR); Ou duas ou mais recaídas; Ou a leucemia extramedular persiste.

B) Idade > 60 anos: Pacientes que não toleram regimes quimioterápicos padrão devido à idade, comorbidades, estado físico e/ou fatores de risco adversos ou finanças foram tratados com 4 ciclos de drogas desmetiladas (por exemplo, decitabina ou azactidina) e 2 ciclos de quimioterapia de baixa dose ± drogas desmetiladas.

(2) MDS recidivante ou refratária: Indivíduos diagnosticados por morfologia celular da medula óssea e citogenética A OMS (2016) revisou a classificação de MDS como MDS com protocitose (MDS-EB):

• MDS recorrente: Resposta completa (CR), resposta parcial (PR) ou melhora hematológica (HI) seguindo pelo menos uma das seguintes respostas de acordo com os critérios de avaliação do International Working Group 2006 (IWG 2006) (consulte o Apêndice 7): ① Osso células primitivas da medula recuperadas para o nível pré-tratamento, ② contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ou contagem de plaquetas (PLT) diminuiu em mais de 50% em comparação com o tratamento ideal, ③ hemoglobina (HGB) diminuiu em mais de 15 g/L ou dependia de transfusão de sangue;
• SMD refratária: após tratamento adequado (por exemplo, tratamento com drogas desmetiladas ≥4 ciclos), os pacientes atendem aos critérios de "estabilização da doença", "falha" e "progressão da doença" de acordo com os critérios de avaliação de eficácia do IWG 2006;
• Além disso, se outras drogas além das drogas metiladas progredirem após o tratamento ou forem incapazes de tolerar a toxicidade (como grau 3 relacionado à droga ou toxicidade hepática e renal superior durante o tratamento, levando à retirada permanente da droga); Os investigadores determinaram que pacientes sem nenhum outro tratamento apropriado também poderiam ser inscritos.

Estágio Ia: atender (1);

Estágio Ib Grupo 1: atender (1);

Estágio Ib Grupo 2: atender (2);

6. Consentimento para aspiração e/ou biópsia de medula óssea durante triagem e tratamento.

7. A contagem de glóbulos brancos do indivíduo é inferior a 30 × 109/L (o tratamento com hidroxiureia é permitido, mas não permitido dentro de 3 dias antes do primeiro tratamento com o medicamento do estudo).

8. Os resultados dos exames laboratoriais durante o período de triagem indicam que o sujeito tem função de órgão apropriada (os seguintes critérios também devem ser atendidos):

- Creatinina sérica ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN) ou depuração de creatinina endógena (CrCl) ≥ 50 mL/min/1,73 m2 estimado pela fórmula de Cockcroft-Gault (Apêndice 2);

• aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 LSN (exceto infiltração hepática de células leucêmicas);
• Bilirrubina total sérica (TBIL) ≤ 1,5 LSN (exceto infiltração hepática de células leucêmicas);

• Tempo de protrombina (PT) normal ou anormal e tempo de trombina parcial ativada (TTPA) não tiveram significado clínico (TTPa não excedeu o limite superior do normal por 10s, PT não excedeu o limite superior do normal por 3s);

  9. Mulheres e homens em idade reprodutiva devem concordar, ao assinar um termo de consentimento informado, em usar métodos contraceptivos eficazes durante o período do estudo e dentro de 6 meses após a última dose de XZB-0004.

Critério de exclusão:

1. Pacientes com histórico de malignidades diferentes da doença em estudo dentro de 5 anos antes da administração inicial de XZB-0004, exceto aqueles que foram curados por pelo menos 3 anos antes da administração inicial, como carcinoma de tireoide, carcinoma basocelular cutâneo, carcinoma espinocelular cutâneo, ou carcinoma in situ da mama, etc.
2. XZB-0004 recebeu terapia antitumoral sistêmica, incluindo quimioterapia, radioterapia, anticorpos, terapia direcionada, medicamentos em investigação, etc. dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas antes da administração inicial.
3. XZB-0004 foi tratado com um inibidor do receptor H2, inibidor da bomba de prótons ou supressor de ácido dentro de 3 dias antes da administração inicial.
4. As reações adversas causadas pelo tratamento anterior não se recuperaram para o nível NCI-CTCAE V5.0 ou abaixo (exceto perda de cabelo e exame laboratorial anormal sem significado clínico, etc.).
5. XZB-0004 recebeu terapia celular imune adotiva, incluindo células T do receptor de antígeno quimérico (CAR), dentro de 12 semanas antes da administração inicial.
6. Transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas com menos de meio ano, transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas.
7. Leucemia do sistema nervoso central ou invasão do sistema nervoso central (SNC).
8. Pacientes que receberam tratamento cirúrgico importante dentro de 4 semanas antes da administração inicial de XZB-0004.

9. Existem sérios fatores de risco para doenças cardiovasculares, como:

   • Insuficiência cardíaca crônica com função cardíaca > Grau 2 (escala New York Heart Association NYHA);
   • Se ocorrer infarto do miocárdio dentro de 3 meses antes da primeira dose, o indivíduo deve discutir com o patrocinador para confirmar sua elegibilidade se seu ECG indicar uma história de infarto do miocárdio passado;
   • Doença cardiovascular não controlada, incluindo angina instável, hipertensão clinicamente incontrolável (pressão arterial sistólica ≥160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg);
   • Intervalo QTcF corrigido pela fórmula de Fridericia (Apêndice 2); 450 ms (masculino) e > 470 ms (fêmea).
   • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%
10. Infecção ativa está presente.
11. Incapacidade de tomar medicamentos por via oral.
12. Sofrendo de úlcera péptica ativa, doença de Crohn, vômito aparente, diarréia crônica, obstrução intestinal, má absorção ou outras doenças conhecidas por afetar a absorção de medicamentos; Ter dificuldade em engolir ou outras condições que afetam gravemente a absorção do medicamento, como ter sido submetido a uma gastrectomia ou enterectomia.
13. Hepatite B ativa (HBsAg e/ou HBcAb positivo com HBV-DNA > 500UI/mL) ou infecção pelo vírus da hepatite C (anti-HCV positivo com HCV-RNA positivo) ou anticorpo positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou anticorpo positivo para sífilis.
14. Mulheres grávidas ou lactantes.
15. Existem outras doenças médicas ou mentais graves, agudas ou crônicas ou anormalidades laboratoriais que, na opinião do investigador, podem aumentar os riscos associados à participação no estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados.