Для оценки фазы I клинического исследования XZB-0004 у пациентов с ОМЛ и МДС

Критерии включения:

1. Готов подписать письменное информированное согласие, способен хорошо общаться с исследователями и готов соблюдать правила проведения исследований.
2. И мужчинам, и женщинам на момент подписания формы информированного согласия должно быть не менее 18 лет.
3. Ожидаемая выживаемость ≥ 3 месяцев.
4. Оценка физической подготовки Eastern Cancer Collaboration (ECOG) составляет 0, 1 или 2.

(1) Рецидивирующий или рефрактерный ОМЛ, соответствующий критериям классификации опухолей кроветворной и лимфоидной ткани, пересмотренной Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в 2016 г. и подтвержденный морфологией клеток костного мозга (за исключением острого промиелоцитарного лейкоза):

- Критерии диагностики рецидивирующего ОМЛ: рецидив лейкозных клеток в периферической крови после полного ответа (CR) или ≥5% примитивных клеток в костном мозге (за исключением других причин, таких как регенерация костного мозга после консолидирующей химиотерапии) или экстрамедуллярная инфильтрация лейкозные клетки.

• Диагностические критерии рефрактерного ОМЛ:

А) возраст от 18 до 60 лет, один полный год жизни: случаи начального лечения, у которых не наступила ремиссия после 2 курсов лечения по стандартной схеме (содержащей цитарабин и антрациклин или антракхинон); Пациенты, не достигшие ремиссии после 1 цикла стандартных схем и не могущие продолжать химиотерапию стандартными схемами из-за возраста, сопутствующих заболеваний, физического состояния и/или неблагоприятных факторов риска; Или CR после консолидации и интенсивного лечения, рецидив в течение 12 мес; Или рецидив через 12 месяцев, но традиционная химиотерапия оказалась неэффективной (без PR или CR); Или два или более рецидивов; Или сохраняется экстрамедуллярный лейкоз.

B) Возраст > 60 лет: пациенты, которые не могут переносить стандартные режимы химиотерапии из-за возраста, сопутствующих заболеваний, физического состояния и/или неблагоприятных факторов риска или финансового положения, получали 4 цикла деметилированных препаратов (например, децитабин или азактидин) и 2 курса. циклы низкодозной химиотерапии ± деметилированные препараты.

(2) Рецидивирующий или рефрактерный МДС: Субъекты, диагностированные с помощью морфологии клеток костного мозга и цитогенетики. ВОЗ (2016) пересмотрела классификацию МДС как МДС с протоцитозом (МДС-ЭБ):

• Рецидивирующий МДС: полный ответ (CR), частичный ответ (PR) или гематологическое улучшение (HI) после хотя бы одного из следующих ответов в соответствии с критериями оценки Международной рабочей группы 2006 (IWG 2006) (см. Приложение 7): ① Кость примитивные клетки костного мозга восстановились до уровня до лечения, ② абсолютное количество нейтрофилов (ANC) или количество тромбоцитов (PLT) снизилось более чем на 50% по сравнению с оптимальным лечением, ③ гемоглобин (HGB) снизился более чем на 15 г/л или зависит от переливания крови;
• Рефрактерный МДС: после адекватного лечения (например, лечения деметилированными препаратами ≥4 циклов) пациенты соответствуют критериям «стабилизация заболевания», «неудача» и «прогрессирование заболевания» в соответствии с критериями оценки эффективности IWG 2006;
• Кроме того, если препараты, отличные от метилированных препаратов, прогрессируют после лечения или не переносят токсичность (например, связанная с препаратом токсичность для печени и почек 3 степени или выше во время лечения, приводящая к постоянной отмене препарата); Исследователи определили, что пациенты, не получавшие другого подходящего лечения, также могли быть включены в исследование.

Стадия Ia: встреча (1);

Этап Iб. Группа 1: встречаются (1);

Этап Ib Группа 2: встречаются (2);

6. Согласие на аспирацию костного мозга и/или биопсию во время скрининга и лечения.

7. Количество лейкоцитов у субъекта менее 30 × 109/л (лечение гидроксимочевиной разрешено, но не допускается в течение 3 дней до первого лечения исследуемым препаратом).

8. Результаты лабораторного исследования в течение периода скрининга указывают на то, что субъект имеет соответствующую функцию органа (также должны быть соблюдены следующие критерии):

- Креатинин сыворотки ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ULN) или клиренс эндогенного креатинина (CrCl) ≥ 50 мл/мин/1,73 м2 по формуле Кокрофта-Голта (приложение 2);

• аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 ВГН (за исключением инфильтрации печени лейкозными клетками);
• Общий билирубин сыворотки (ТБИЛ) ≤ 1,5 ВГН (за исключением инфильтрации печени лейкозными клетками);

• Нормальное или аномальное протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбиновое время (АЧТВ) не имели клинического значения (АЧТВ не превышало верхнюю границу нормы в течение 10 с, ПВ не превышало верхнюю границу нормы в течение 3 с);

  9. Женщины и мужчины репродуктивного возраста должны дать согласие при подписании формы информированного согласия на использование эффективных методов контрацепции в период исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы XZB-0004.

Критерий исключения:

1. Пациенты со злокачественными новообразованиями, отличными от исследуемого заболевания, в анамнезе в течение 5 лет до первоначального введения XZB-0004, за исключением тех, которые были вылечены в течение по крайней мере 3 лет до первоначального введения, таких как карцинома щитовидной железы, базально-клеточная карцинома кожи, кожная плоскоклеточная карцинома или карцинома in situ молочной железы и т. д.
2. XZB-0004 подвергался системной противоопухолевой терапии, включая химиотерапию, лучевую терапию, антитела, таргетную терапию, исследуемые препараты и т. д. в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения до первоначального введения.
3. XZB-0004 лечили ингибитором рецептора H2, ингибитором протонной помпы или кислотным супрессором в течение 3 дней до первоначального введения.
4. Побочные реакции, вызванные предшествующим лечением, не восстановились до уровня NCI-CTCAE V5.0 или ниже (за исключением выпадения волос и отклонений от нормы лабораторных исследований без клинической значимости и т. д.).
5. XZB-0004 подвергался терапии адоптивными иммунными клетками, включая Т-клетки химерного антигенного рецептора (CAR), в течение 12 недель до первоначального введения.
6. Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток менее полугода, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
7. Лейкемия центральной нервной системы или инвазия центральной нервной системы (ЦНС).
8. Пациенты, получившие серьезное хирургическое лечение в течение 4 недель до первоначального введения XZB-0004.

9. Существуют серьезные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, такие как:

   • Хроническая сердечная недостаточность с функцией сердца > 2 степени (шкала Нью-Йоркской кардиологической ассоциации NYHA);
   • Если инфаркт миокарда возникает в течение 3 месяцев до первой дозы, субъект должен обсудить со спонсором, чтобы подтвердить его право на участие, если его ЭКГ указывает на перенесенный инфаркт миокарда в анамнезе;
   • Неконтролируемые сердечно-сосудистые заболевания, в том числе нестабильная стенокардия, клинически неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление ≥160 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт.ст.);
   • Скорректирован интервал QTcF по формуле Фридериции (Приложение 2); 450 мс (мужчины) и > 470 мс (женщины).
   • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%
10. Присутствует активная инфекция.
11. Невозможность принимать лекарства перорально.
12. Страдает от активной пептической язвы, болезни Крона, очевидной рвоты, хронической диареи, кишечной непроходимости, мальабсорбции или других заболеваний, которые, как известно, влияют на абсорбцию лекарств; Проблемы с глотанием или другие состояния, серьезно влияющие на всасывание лекарств, например, перенесшие гастрэктомию или энтерэктомию.
13. Активный гепатит B (HBsAg и/или HBcAb положительный с HBV-ДНК > 500 МЕ/мл) или инфекция вируса гепатита C (анти-HCV положительный с HCV-RNA положительный) или антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) положительные или положительные антитела к сифилису.
14. Беременные или кормящие женщины.
15. Имеются другие тяжелые, острые или хронические медицинские или психические заболевания или лабораторные отклонения, которые, по мнению исследователя, могут увеличить риски, связанные с участием в исследовании, или могут помешать интерпретации результатов.