Az XZB-0004 I. fázisú klinikai vizsgálatának értékelése AML-ben és MDS-ben szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. Hajlandó írásos beleegyező nyilatkozatot aláírni, képes jól kommunikálni a kutatókkal, és hajlandó betartani a kutatási előírásokat.
2. Férfiak és nők egyaránt betöltöttek 18. életévüket a beleegyező nyilatkozat aláírásának időpontjában.
3. Várható túlélés ≥ 3 hónap.
4. Az Eastern Cancer Collaboration (ECOG) Physical Fitness pontszáma 0, 1 vagy 2.

(1) Kiújult vagy refrakter AML, amely megfelel az Egészségügyi Világszervezet (WHO) által 2016-ban felülvizsgált hematopoietikus és limfoid szöveti daganatok besorolási kritériumainak, és amelyet a csontvelő-sejtek morfológiája igazol (kivéve az akut promielocitás leukémiát):

- A visszatérő AML diagnosztizálásának kritériumai: a leukémiás sejtek kiújulása a perifériás vérben teljes válasz után (CR) vagy a primitív sejtek ≥5%-a a csontvelőben (kivéve olyan egyéb okokat, mint a csontvelő regenerációja a konszolidációs kemoterápia után) vagy extramedulláris infiltráció leukémia sejtek.

• A refrakter AML diagnosztikai kritériumai:

A) 18-60 éves kor között egy teljes életév: Kezdeti kezelési esetek, amelyek nem mentek remisszióba a standard (citarabint és egy antraciklint vagy antraciklint tartalmazó) kezelési ciklus után; Azok a betegek, akik nem érnek el remissziót 1 standard kezelési ciklus után, és életkoruk, társbetegségeik, fizikai állapotuk és/vagy kedvezőtlen kockázati tényezők miatt nem folytathatják a kemoterápiát a szokásos kezelési rendekkel; Vagy CR konszolidáció és intenzív kezelés után, 12 hónapon belüli visszaesés; Vagy 12 hónappal később kiújult, de a hagyományos kemoterápia sikertelen volt (nincs PR vagy CR); Vagy két vagy több visszaesés; Vagy az extramedulláris leukémia továbbra is fennáll.

B) 60 év feletti életkor: Azokat a betegeket, akik életkoruk, társbetegségeik, fizikai állapotuk és/vagy kedvezőtlen kockázati tényezők vagy anyagi helyzetük miatt nem tolerálják a szokásos kemoterápiás kezeléseket, 4 ciklus demetilált gyógyszerekkel (például decitabin vagy azaktidin) kezelték, és 2 beteget. alacsony dózisú kemoterápia ciklusai ± demetilált gyógyszerek.

(2) Relapszus vagy refrakter MDS: A csontvelősejt-morfológia és -citogenetika által diagnosztizált alanyok WHO (2016) felülvizsgálta az MDS protocitózissal járó MDS-ként (MDS-EB) történő osztályozását:

• Ismétlődő MDS: Teljes válasz (CR), részleges válasz (PR) vagy hematológiai javulás (HI) a következő válaszok legalább egyike után a 2006-os Nemzetközi Munkacsoport (IWG 2006) értékelési kritériumai szerint (lásd a 7. mellékletet): ① Csont a csontvelő primitív sejtek a kezelés előtti szintre helyreálltak, ② a neutrofil abszolút szám (ANC) vagy a trombocitaszám (PLT) több mint 50%-kal csökkent az optimális kezeléshez képest, ③ hemoglobin (HGB) több mint 15 g/l-rel, ill. vérátömlesztéstől függött;
• Refrakter MDS: Megfelelő kezelés után (például demetilált gyógyszeres kezelés ≥ 4 ciklus) a betegek megfelelnek a „betegség stabilizálása”, „sikertelenség” és „betegség progressziója” kritériumainak az IWG 2006 hatékonyságértékelési kritériumai szerint;
• Ezen túlmenően, ha a metilált gyógyszerektől eltérő gyógyszerek javulnak a kezelés után, vagy nem tolerálják a toxicitást (például a gyógyszerrel összefüggő 3. vagy annál magasabb fokozatú máj- és vesetoxicitást a kezelés során, ami a gyógyszer végleges megvonásához vezet); A kutatók megállapították, hogy más megfelelő kezeléssel nem rendelkező betegek is besorolhatók.

Ia szakasz: találkozás (1);

Ib szakasz 1. csoport: találkozás (1);

Ib szakasz, 2. csoport: találkozó (2);

6. Hozzájárulás csontvelő-aspirációhoz és/vagy biopsziához a szűrés és kezelés során.

7. Az alany fehérvérsejtszáma kevesebb, mint 30 × 109/L (hidroxi-karbamidos kezelés megengedett, de nem megengedett a vizsgálati gyógyszerrel végzett első kezelést megelőző 3 napon belül).

8. A szűrési időszakban végzett laboratóriumi vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy az alany megfelelő szervműködéssel rendelkezik (a következő kritériumoknak is teljesülniük kell):

- A szérum kreatinin ≤ a normál felső határának 1,5-szerese (ULN) vagy az endogén kreatinin-clearance (CrCl) ≥ 50 ml/perc/1,73 m2 a Cockcroft-Gault képlettel becsülve (2. függelék);

• aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5 ULN (kivéve a leukémiás sejtek májinfiltrációját);
• A szérum összbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 ULN (kivéve a leukémiás sejtek májinfiltrációját);

• A normál vagy abnormális protrombin időnek (PT) és az aktivált parciális thrombin időnek (APTT) nem volt klinikai jelentősége (APTT 10 másodpercig nem haladta meg a normál felső határát, PT 3 másodpercig nem haladta meg a normál felső határát);

  9. A fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak a beleegyező nyilatkozat aláírásakor meg kell állapodniuk abban, hogy hatékony fogamzásgátló módszereket alkalmaznak a vizsgálati időszak alatt és az XZB-0004 utolsó adagját követő 6 hónapon belül.

Kizárási kritériumok:

1. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében a vizsgált betegségtől eltérő rosszindulatú daganat szerepel az XZB-0004 kezdeti beadását megelőző 5 éven belül, kivéve azokat, akik az első beadás előtt legalább 3 évig gyógyultak, mint például pajzsmirigykarcinóma, bőr bazálissejtes karcinóma, bőr laphámsejtes karcinóma, vagy in situ mellrák stb.
2. Az XZB-0004 szisztémás daganatellenes terápiában részesült, beleértve a kemoterápiát, sugárterápiát, antitesteket, célzott terápiát, vizsgálati gyógyszereket stb. a kezdeti beadást megelőző 2 héten vagy 5 felezési időn belül.
3. Az XZB-0004-et H2-receptor-gátlóval, protonpumpa-gátlóval vagy savszuppresszorral kezelték a kezdeti beadást megelőző 3 napon belül.
4. A korábbi kezelés okozta mellékhatások nem álltak helyre az NCI-CTCAE V5.0 vagy az alatti szintre (kivéve a hajhullást és a klinikai jelentőségű kóros laboratóriumi vizsgálatot stb.).
5. Az XZB-0004 adoptív immunsejtterápiát kapott, beleértve a kiméra antigénreceptor T-sejteket (CAR) az első beadás előtt 12 héten belül.
6. Autológ hematopoietikus őssejt-transzplantáció fél évnél rövidebb, allogén vérképző őssejt-transzplantáció.
7. Központi idegrendszeri leukémia vagy központi idegrendszeri (CNS) invázió.
8. Azok a betegek, akik az XZB-0004 kezdeti beadását megelőző 4 héten belül jelentős sebészeti kezelésben részesültek.

9. Vannak súlyos szív- és érrendszeri betegségek kockázati tényezői, mint például:

   • Krónikus szívelégtelenség szívműködéssel > 2. fokozat (New York Heart Association NYHA skála);
   • Ha az első adag beadása előtt 3 hónapon belül szívinfarktus következik be, az alanynak meg kell beszélnie a szponzorral, hogy megerősítse alkalmasságát, ha EKG-ja a kórelőzményében szívizominfarktust jelez;
   • Nem kontrollált szív- és érrendszeri betegségek, beleértve az instabil anginát, a klinikailag nem kontrollálható magas vérnyomást (a szisztolés vérnyomás ≥160 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás ≥100 Hgmm);
   • Fridericia képletével korrigált QTcF intervallum (2. melléklet); 450 ms (férfi) és > 470 ms (nő).
   • Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50%
10. Aktív fertőzés van jelen.
11. A gyógyszerek szájon át történő bevételének képtelensége.
12. Aktív peptikus fekélyben, Crohn-betegségben, látszólagos hányásban, krónikus hasmenésben, bélelzáródásban, felszívódási zavarban vagy egyéb olyan betegségekben szenved, amelyekről ismert, hogy befolyásolják a gyógyszer felszívódását; Nyelési nehézségek vagy egyéb olyan állapotok, amelyek súlyosan befolyásolják a gyógyszer felszívódását, például gyomoreltávolításon vagy enterectomián esett át.
13. Aktív hepatitis B (HBsAg és/vagy HBcAb pozitív, HBV-DNS > 500 IU/ml) vagy hepatitis C vírusfertőzés (anti-HCV pozitív HCV-RNS pozitív) vagy humán immundeficiencia vírus (HIV) antitest pozitív vagy szifilisz antitest pozitív.
14. Terhes vagy szoptató nők.
15. Vannak más súlyos, akut vagy krónikus egészségügyi vagy mentális betegségek vagy laboratóriumi eltérések, amelyek a vizsgáló megítélése szerint növelhetik a vizsgálatban való részvétellel kapcsolatos kockázatokat, vagy megzavarhatják az eredmények értelmezését.