Vyhodnotit klinickou studii fáze I XZB-0004 u pacientů s AML a MDS

Kritéria pro zařazení:

1. Ochotný podepsat písemný informovaný souhlas, schopen dobře komunikovat s výzkumnými pracovníky a ochotný dodržovat výzkumné předpisy.
2. Muži i ženy mohou být v době podpisu informovaného souhlasu starší 18 let.
3. Očekávané přežití ≥ 3 měsíce.
4. Skóre fyzické zdatnosti Eastern Cancer Collaboration (ECOG) je 0, 1 nebo 2.

(1) Recidivující nebo refrakterní AML, která splňuje klasifikační kritéria nádorů hematopoetických a lymfoidních tkání revidovaná Světovou zdravotnickou organizací (WHO) v roce 2016 a je potvrzena morfologií buněk kostní dřeně (kromě akutní promyelocytární leukémie):

- Kritéria pro diagnostiku rekurentní AML: recidiva leukemických buněk v periferní krvi po kompletní odpovědi (CR) nebo ≥5 % primitivních buněk v kostní dřeni (kromě jiných příčin, jako je regenerace kostní dřeně po konsolidační chemoterapii) nebo extramedulární infiltrace leukemických buněk.

• Diagnostická kritéria pro refrakterní AML:

A) věk 18 - 60 let jeden celý rok života: případy počáteční léčby, které nepřešly do remise po 2 cyklech léčby standardním režimem (obsahujícím cytarabin a antracyklin nebo antrachinon); Pacienti, kteří nedosáhnou remise po 1 cyklu standardních režimů a nemohou pokračovat v chemoterapii standardními režimy z důvodu věku, komorbidit, fyzického stavu a/nebo nepříznivých rizikových faktorů; Nebo CR po konsolidaci a intenzivní léčbě, relaps do 12 měsíců; Nebo se opakovala o 12 měsíců později, ale selhala konvenční chemoterapie (bez PR nebo CR); Nebo dva nebo více relapsů; Nebo přetrvává extramedulární leukémie.

B) Věk > 60 let: Pacienti, kteří netolerují standardní režimy chemoterapie kvůli věku, komorbiditám, fyzickému stavu a/nebo nepříznivým rizikovým faktorům nebo financím, byli léčeni 4 cykly demetylovaných léků (např. decitabin nebo azactidin) a 2 cykly nízkodávkované chemoterapie ± demetylované léky.

(2) Recidivující nebo refrakterní MDS: Subjekty diagnostikované morfologií buněk kostní dřeně a cytogenetikou WHO (2016) revidovala klasifikaci MDS jako MDS s protocytózou (MDS-EB):

• Rekurentní MDS: Kompletní odpověď (CR), částečná odpověď (PR) nebo hematologické zlepšení (HI) po alespoň jedné z následujících odpovědí podle hodnotících kritérií Mezinárodní pracovní skupiny 2006 (IWG 2006) (viz Příloha 7): ① Kost primitivní buňky kostní dřeně obnoveny na úroveň před léčbou, ② absolutní počet neutrofilů (ANC) nebo počet krevních destiček (PLT) se snížil o více než 50 % ve srovnání s optimální léčbou, ③ hemoglobin (HGB) se snížil o více než 15 g/l nebo závisel na krevní transfuzi;
• Refrakterní MDS: Po adekvátní léčbě (například léčba demetylovanými léky ≥ 4 cykly) pacienti splňují kritéria „stabilizace onemocnění“, „selhání“ a „progrese onemocnění“ podle kritérií hodnocení účinnosti IWG 2006;
• Navíc, pokud léky jiné než methylované léky po léčbě progredují nebo nejsou schopny tolerovat toxicitu (jako je jaterní a ledvinová toxicita související s lékem stupně 3 nebo vyšší během léčby vedoucí k trvalému vysazení léku); Vyšetřovatelé zjistili, že mohou být zařazeni i pacienti bez jiné vhodné léčby.

Fáze Ia: setkat se (1);

Fáze Ib Skupina 1: setkání (1);

Fáze Ib Skupina 2: setkat se (2);

6. Souhlas s aspirací kostní dřeně a/nebo biopsií během screeningu a léčby.

7. Počet bílých krvinek u subjektu je nižší než 30 x 109/l (léčba hydroxymočovinou je povolena, ale není povolena během 3 dnů před první léčbou studovaným lékem).

8. Výsledky laboratorních vyšetření během období screeningu naznačují, že subjekt má odpovídající orgánovou funkci (měla by být také splněna následující kritéria):

- Sérový kreatinin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN) nebo clearance endogenního kreatininu (CrCl) ≥ 50 ml/min/1,73 m2 podle odhadu Cockcroft-Gaultova vzorce (příloha 2);

• aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 ULN (kromě jaterní infiltrace leukemických buněk);
• Celkový bilirubin v séru (TBIL) ≤ 1,5 ULN (kromě jaterní infiltrace leukemických buněk);

• Normální nebo abnormální protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální trombinový čas (APTT) neměly klinický význam (APTT nepřesáhl horní hranici normy po dobu 10 s, PT nepřesáhl horní hranici normy po dobu 3 s);

  9. Ženy a muži v reprodukčním věku musí při podpisu informovaného souhlasu souhlasit s používáním účinných metod antikoncepce během období studie a do 6 měsíců po poslední dávce XZB-0004.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s anamnézou jiných malignit než onemocnění, které je předmětem studie během 5 let před prvním podáním XZB-0004, s výjimkou těch, kteří byli vyléčeni alespoň 3 roky před prvním podáním, jako je karcinom štítné žlázy, kožní bazaliom, kožní spinocelulární karcinom nebo karcinom prsu in situ atd.
2. XZB-0004 dostával systémovou protinádorovou terapii, včetně chemoterapie, radioterapie, protilátek, cílené terapie, hodnocených léků atd. během 2 týdnů nebo 5 poločasů před prvním podáním.
3. XZB-0004 byl ošetřen inhibitorem H2 receptoru, inhibitorem protonové pumpy nebo supresorem kyseliny během 3 dnů před počátečním podáním.
4. Nežádoucí účinky způsobené předchozí léčbou se neobnovily na úroveň NCI-CTCAE V5.0 nebo nižší (kromě vypadávání vlasů a abnormálního laboratorního vyšetření bez klinického významu atd.).
5. XZB-0004 obdržela adoptivní imunitní buněčnou terapii, včetně chimérických antigenních receptorových T buněk (CAR), během 12 týdnů před počátečním podáním.
6. Autologní transplantace krvetvorných buněk méně než půl roku, alogenní transplantace krvetvorných buněk.
7. Leukémie centrálního nervového systému nebo invaze centrálního nervového systému (CNS).
8. Pacienti, kteří podstoupili velkou chirurgickou léčbu během 4 týdnů před počátečním podáním XZB-0004.

9. Existují závažné rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění, jako jsou:

   • Chronické srdeční selhání se srdeční funkcí > stupeň 2 (škála New York Heart Association NYHA);
   • Dojde-li k infarktu myokardu do 3 měsíců před první dávkou, měl by subjekt projednat se zadavatelem, zda je způsobilý, pokud jeho EKG ukazuje na předchozí infarkt myokardu;
   • Nekontrolované kardiovaskulární onemocnění, včetně nestabilní anginy pectoris, klinicky nekontrolovatelné hypertenze (systolický krevní tlak ≥160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg);
   • Opravený interval QTcF pomocí Fridericiova vzorce (příloha 2); 450 ms (samec) a > 470 ms (samice).
   • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %
10. Je přítomna aktivní infekce.
11. Neschopnost užívat léky perorálně.
12. Trpící aktivním peptickým vředem, Crohnovou chorobou, zjevným zvracením, chronickým průjmem, střevní obstrukcí, malabsorpcí nebo jinými chorobami, o kterých je známo, že ovlivňují absorpci léčiva; Potíže s polykáním nebo jiné stavy, které vážně ovlivňují absorpci léku, jako je například gastrektomie nebo enterektomie.
13. Aktivní hepatitida B (HBsAg a/nebo HBcAb pozitivní s HBV-DNA > 500 IU/ml) nebo infekce virem hepatitidy C (anti-HCV pozitivní s HCV-RNA pozitivní) nebo pozitivní protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV) nebo pozitivní protilátky proti syfilis.
14. Těhotné nebo kojící ženy.
15. Existují další závažná, akutní nebo chronická zdravotní nebo duševní onemocnění nebo laboratorní abnormality, které podle úsudku zkoušejícího mohou zvýšit rizika spojená s účastí ve studii nebo mohou narušit interpretaci nálezů.