Évaluer l'étude clinique de phase I du XZB-0004 chez des patients atteints de LAM et de SMD

Critère d'intégration:

1. Disposé à signer un consentement éclairé écrit, capable de bien communiquer avec les chercheurs et disposé à se conformer aux réglementations de la recherche.
2. Les hommes et les femmes peuvent être âgés d'au moins 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé.
3. Espérance de survie ≥ 3 mois.
4. Le score de forme physique de l'Eastern Cancer Collaboration (ECOG) est de 0, 1 ou 2.

(1) LAM récidivante ou réfractaire répondant aux critères de classification des tumeurs des tissus hématopoïétiques et lymphoïdes révisés par l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) en 2016 et confirmée par la morphologie des cellules de la moelle osseuse (hors leucémie aiguë promyélocytaire) :

- Critères pour le diagnostic d'AML récidivant : récidive de cellules leucémiques dans le sang périphérique après réponse complète (RC) ou ≥ 5 % de cellules primitives dans la moelle osseuse (sauf pour d'autres causes telles que la régénération de la moelle osseuse après une chimiothérapie de consolidation) ou infiltration extramédullaire de cellules leucémiques.

• Critères diagnostiques de la LAM réfractaire :

A) 18 - 60 ans une année complète de vie : cas de traitement initial qui ne sont pas entrés en rémission après 2 cycles de traitement avec le schéma standard (contenant de la cytarabine et une anthracycline ou une anthracquinone) ; Patients qui n'obtiennent pas de rémission après 1 cycle de régimes standard et ne peuvent pas poursuivre la chimiothérapie avec des régimes standard en raison de l'âge, de comorbidités, de l'état physique et/ou de facteurs de risque indésirables ; Ou RC après consolidation et traitement intensif, rechute dans les 12 mois ; Ou récidive 12 mois plus tard mais échec de la chimiothérapie conventionnelle (pas de RP ni de RC) ; Ou deux rechutes ou plus ; Soit la leucémie extramédullaire persiste.

B) Âge > 60 ans : Les patients qui ne peuvent pas tolérer les régimes de chimiothérapie standard en raison de leur âge, de comorbidités, de leur état physique et/ou de facteurs de risque défavorables ou de leurs finances ont été traités avec 4 cycles de médicaments déméthylés (par exemple, décitabine ou azactidine) et 2 cycles de chimiothérapie à faible dose ± médicaments déméthylés.

(2) SMD récidivant ou réfractaire : sujets diagnostiqués par la morphologie et la cytogénétique des cellules de la moelle osseuse Classification révisée de l'OMS (2016) des SMD en tant que SMD avec protocytose (MDS-EB) :

• SMD récurrent : réponse complète (RC), réponse partielle (RP) ou amélioration hématologique (HI) suite à au moins une des réponses suivantes selon les critères d'évaluation de l'International Working Group 2006 (IWG 2006) (voir annexe 7) : ① Os cellules primitives de la moelle osseuse récupérées au niveau de pré-traitement, ② le nombre absolu de neutrophiles (ANC) ou le nombre de plaquettes (PLT) a diminué de plus de 50 % par rapport au traitement optimal, ③ l'hémoglobine (HGB) a diminué de plus de 15 g/L ou dépendait d'une transfusion sanguine;
• SMD réfractaire : après un traitement adéquat (par exemple, un traitement médicamenteux déméthylé ≥ 4 cycles), les patients répondent aux critères de « stabilisation de la maladie », « échec » et « progression de la maladie » selon les critères d'évaluation de l'efficacité de l'IWG 2006 ;
• De plus, si des médicaments autres que les médicaments méthylés progressent après le traitement ou sont incapables de tolérer la toxicité (telle qu'une toxicité hépatique et rénale de grade 3 ou supérieur liée au médicament pendant le traitement entraînant un arrêt définitif du médicament); Les investigateurs ont déterminé que les patients sans autre traitement approprié pouvaient également être recrutés.

Stade Ia : rencontre (1) ;

Phase Ib Groupe 1 : rencontre (1) ;

Stade Ib Groupe 2 : rencontre (2) ;

6. Consentement à la ponction et/ou à la biopsie de la moelle osseuse lors du dépistage et du traitement.

7. Le nombre de globules blancs du sujet est inférieur à 30 × 109/L (le traitement par l'hydroxyurée est autorisé, mais pas autorisé dans les 3 jours précédant le premier traitement avec le médicament à l'étude).

8. Les résultats des examens de laboratoire pendant la période de dépistage indiquent que le sujet a une fonction organique appropriée (les critères suivants doivent également être remplis) :

- Créatinine sérique ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance endogène de la créatinine (ClCr) ≥ 50 mL/min/1,73 m2 estimé par la formule de Cockcroft-Gault (Annexe 2) ;

• aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 LSN (sauf infiltration hépatique de cellules leucémiques) ;
• Bilirubine totale sérique (TBIL) ≤ 1,5 LSN (sauf infiltration hépatique de cellules leucémiques) ;

• Le temps de prothrombine (PT) normal ou anormal et le temps de thrombine partielle activée (APTT) n'avaient aucune signification clinique (APTT n'a pas dépassé la limite supérieure de la normale pendant 10 s, PT n'a pas dépassé la limite supérieure de la normale pendant 3 s) ;

  9. Les femmes et les hommes en âge de procréer doivent accepter, en signant un formulaire de consentement éclairé, d'utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant la période d'étude et dans les 6 mois suivant la dernière dose de XZB-0004.

Critère d'exclusion:

1. Patients ayant des antécédents de tumeurs malignes autres que la maladie à l'étude dans les 5 ans précédant l'administration initiale de XZB-0004, à l'exception de ceux qui ont été guéris depuis au moins 3 ans avant l'administration initiale, tels que le carcinome thyroïdien, le carcinome basocellulaire cutané, carcinome épidermoïde cutané, ou carcinome in situ du sein, etc.
2. XZB-0004 a reçu une thérapie antitumorale systémique, y compris une chimiothérapie, une radiothérapie, des anticorps, une thérapie ciblée, des médicaments expérimentaux, etc. dans les 2 semaines ou 5 demi-vies avant l'administration initiale.
3. XZB-0004 a été traité avec un inhibiteur des récepteurs H2, un inhibiteur de la pompe à protons ou un suppresseur d'acide dans les 3 jours précédant l'administration initiale.
4. Les effets indésirables provoqués par un traitement antérieur n'ont pas récupéré au niveau NCI-CTCAE V5.0 ou inférieur (à l'exception de la perte de cheveux et des examens de laboratoire anormaux sans signification clinique, etc.).
5. XZB-0004 a reçu une thérapie cellulaire immunitaire adoptive, y compris des lymphocytes T récepteurs d'antigène chimériques (CAR), dans les 12 semaines précédant l'administration initiale.
6. Transplantation autologue de cellules souches hématopoïétiques moins de six mois, greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques.
7. Leucémie du système nerveux central ou invasion du système nerveux central (SNC).
8. Patients ayant reçu un traitement chirurgical majeur dans les 4 semaines précédant l'administration initiale de XZB-0004.

9. Il existe de graves facteurs de risque de maladies cardiovasculaires tels que :

   • Insuffisance cardiaque chronique avec fonction cardiaque > Grade 2 (échelle NYHA de la New York Heart Association) ;
   • Si un infarctus du myocarde survient dans les 3 mois précédant la première dose, le sujet doit discuter avec le promoteur pour confirmer son éligibilité si son ECG indique des antécédents d'infarctus du myocarde passé ;
   • Maladie cardiovasculaire non contrôlée, y compris angor instable, hypertension cliniquement incontrôlable (pression artérielle systolique ≥ 160 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg) ;
   • Intervalle QTcF corrigé à l'aide de la formule de Fridericia (Annexe 2) ; 450 msec (homme) et > 470 msec (femme).
   • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %
10. Une infection active est présente.
11. Incapacité à prendre des médicaments par voie orale.
12. Souffrant d'ulcère peptique actif, de la maladie de Crohn, de vomissements apparents, de diarrhée chronique, d'obstruction intestinale, de malabsorption ou d'autres maladies connues pour affecter l'absorption des médicaments ; Avoir des difficultés à avaler ou d'autres conditions qui affectent gravement l'absorption des médicaments, comme avoir subi une gastrectomie ou une entérectomie.
13. Hépatite B active (AgHBs et/ou Ac anti-HBc positifs avec ADN du VHB > 500 UI/mL) ou infection par le virus de l'hépatite C (anti-VHC positif avec ARN du VHC positif) ou anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) positif ou anticorps de la syphilis positif.
14. Femmes enceintes ou allaitantes.
15. Il existe d'autres maladies médicales ou mentales graves, aiguës ou chroniques ou des anomalies de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent augmenter les risques associés à la participation à l'étude ou peuvent interférer avec l'interprétation des résultats.