At evaluere det kliniske fase I-studie af XZB-0004 hos patienter med AML og MDS

Inklusionskriterier:

1. Villig til at underskrive skriftligt informeret samtykke, i stand til at kommunikere godt med forskere og villig til at overholde forskningsregler.
2. Både mænd og kvinder kan være mindst 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring.
3. Forventet overlevelse ≥ 3 måneder.
4. Eastern Cancer Collaboration (ECOG) Physical Fitness-score er 0, 1 eller 2.

(1) Tilbagefaldende eller refraktær AML, der opfylder klassificeringskriterierne for hæmatopoietiske og lymfoide vævs-tumorer, revideret af Verdenssundhedsorganisationen (WHO) i 2016 og er bekræftet af knoglemarvscellemorfologi (undtagen akut promyelocytisk leukæmi):

- Kriterier for diagnosticering af recidiverende AML: tilbagevenden af ​​leukæmiceller i perifert blod efter fuldstændig respons (CR) eller ≥5 % af primitive celler i knoglemarven (bortset fra andre årsager såsom knoglemarvsregenerering efter konsolideringskemoterapi) eller ekstramedullær infiltration af leukæmiceller.

• Diagnostiske kriterier for refraktær AML:

A) alder 18 - 60 et helt leveår: Indledende behandlingstilfælde, der ikke gik i remission efter 2 behandlingsforløb med standardregimen (indeholdende cytarabin og en anthracyclin eller anthracquinon); Patienter, der ikke opnår remission efter 1 cyklus med standardregimenter og ikke kan fortsætte kemoterapi med standardregimer på grund af alder, komorbiditeter, fysisk status og/eller ugunstige risikofaktorer; Eller CR efter konsolidering og intensiv behandling, tilbagefald inden for 12 måneder; Eller gentog sig 12 måneder senere, men mislykkedes konventionel kemoterapi (ingen PR eller CR); Eller to eller flere tilbagefald; Eller ekstramedullær leukæmi fortsætter.

B) Alder > 60 år: Patienter, der ikke kan tolerere standard kemoterapiregimenter på grund af alder, komorbiditioner, fysisk status og/eller ugunstige risikofaktorer eller økonomi, blev behandlet med 4 cyklusser af demethylerede lægemidler (f.eks. decitabin eller azactidin) og 2 cyklusser af lavdosis kemoterapi ± demethylerede lægemidler.

(2) Tilbagefaldende eller refraktær MDS: Forsøgspersoner diagnosticeret af knoglemarvscellemorfologi og cytogenetik WHO (2016) reviderede klassificering af MDS som MDS med protocytose (MDS-EB):

• Tilbagevendende MDS: Komplet respons (CR), delvis respons (PR) eller hæmatologisk forbedring (HI) efter mindst et af følgende svar i henhold til evalueringskriterierne for International Working Group 2006 (IWG 2006) (se bilag 7): ① Knogle primitive marvceller restitueret til niveauet før behandling, ② neutrofil absolut antal (ANC) eller blodpladetal (PLT) faldt med mere end 50 % sammenlignet med den optimale behandling, ③ hæmoglobin (HGB) faldt med mere end 15 g/L eller afhang af blodtransfusion;
• Refraktær MDS: Efter passende behandling (f.eks. demethyleret lægemiddelbehandling ≥4 cyklusser) opfylder patienter kriterierne "sygdomsstabilisering", "svigt" og "sygdomsprogression" i henhold til IWG 2006-effektivitetsevalueringskriterierne;
• Desuden, hvis andre lægemidler end methylerede lægemidler udvikler sig efter behandling eller ikke er i stand til at tolerere toksicitet (såsom lægemiddelrelateret grad 3 eller over lever- og nyretoksicitet under behandling, hvilket fører til permanent medicinabstinens); Efterforskerne fastslog, at patienter uden anden passende behandling også kunne tilmeldes.

Trin Ia: mødes (1);

Trin Ib Gruppe 1: mødes (1);

Fase Ib Gruppe 2: mødes (2);

6. Samtykke til knoglemarvsaspiration og/eller biopsi under screening og behandling.

7. Forsøgspersonens antal hvide blodlegemer er mindre end 30 × 109/L (behandling med hydroxyurinstof er tilladt, men ikke tilladt inden for 3 dage før den første behandling med undersøgelseslægemidlet).

8. Laboratorieundersøgelsesresultater i screeningsperioden indikerer, at forsøgspersonen har passende organfunktion (følgende kriterier bør også være opfyldt):

- Serumkreatinin ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal (ULN) eller endogen kreatininclearance (CrCl) ≥ 50 ml/min/1,73 m2 som anslået af Cockcroft-Gault-formlen (tillæg 2);

• aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 ULN (undtagen leverinfiltration af leukæmiceller);
• Serum total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 ULN (undtagen leverinfiltration af leukæmiceller);

• Normal eller unormal protrombintid (PT) og aktiveret partiel trombintid (APTT) havde ingen klinisk betydning (APTT overskred ikke den øvre grænse for normal i 10 sekunder, PT overskred ikke den øvre grænse for normal i 3 sekunder);

  9. Kvinder og mænd i den fødedygtige alder skal ved underskrivelse af en informeret samtykkeerklæring acceptere at bruge effektive præventionsmetoder i undersøgelsesperioden og inden for 6 måneder efter den sidste dosis af XZB-0004.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med en anamnese med andre maligniteter end den undersøgte sygdom inden for 5 år før den første administration af XZB-0004, undtagen dem, der er blevet helbredt i mindst 3 år før den første administration, såsom skjoldbruskkirtelcarcinom, kutant basalcellekarcinom, kutant pladecellekarcinom eller karcinom in situ i brystet osv.
2. XZB-0004 modtog systemisk antitumorterapi, inklusive kemoterapi, strålebehandling, antistoffer, målrettet terapi, forsøgslægemidler osv. inden for 2 uger eller 5 halveringstider før indledende administration.
3. XZB-0004 blev behandlet med en H2-receptorhæmmer, protonpumpehæmmer eller syresuppressor inden for 3 dage før indledende administration.
4. Bivirkninger forårsaget af tidligere behandling genoprettede ikke til NCI-CTCAE V5.0-niveau eller derunder (undtagen hårtab og unormal laboratorieundersøgelse uden klinisk betydning osv.).
5. XZB-0004 modtog adoptiv immuncelleterapi, inklusive kimæriske antigenreceptor-T-celler (CAR), inden for 12 uger før indledende administration.
6. Autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation mindre end et halvt år, allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation.
7. Leukæmi i centralnervesystemet eller invasion af centralnervesystemet (CNS).
8. Patienter, der havde modtaget større kirurgisk behandling inden for 4 uger før den første administration af XZB-0004.

9. Der er risikofaktorer for alvorlige kardiovaskulære sygdomme som:

   • Kronisk hjertesvigt med hjertefunktion > Grad 2 (New York Heart Association NYHA skala);
   • Hvis myokardieinfarkt opstår inden for 3 måneder før den første dosis, skal forsøgspersonen diskutere med sponsoren for at bekræfte sin berettigelse, hvis hans EKG indikerer en historie med tidligere myokardieinfarkt;
   • Ukontrolleret kardiovaskulær sygdom, inklusive ustabil angina, klinisk ukontrollerbar hypertension (systolisk blodtryk ≥160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥100 mmHg);
   • Korrigeret QTcF-interval ved hjælp af Fridericias formel (bilag 2); 450 msek (han) og > 470 msek (hun).
   • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %
10. Aktiv infektion er til stede.
11. Manglende evne til at tage medicin oralt.
12. Lider af aktivt mavesår, Crohns sygdom, tilsyneladende opkastning, kronisk diarré, intestinal obstruktion, malabsorption eller andre sygdomme, der vides at påvirke lægemiddelabsorptionen; Synkebesvær eller andre tilstande, der alvorligt påvirker lægemiddelabsorptionen, såsom at have gennemgået en gastrektomi eller enterektomi.
13. Aktiv hepatitis B (HBsAg og/eller HBcAb positiv med HBV-DNA > 500 IE/ml) eller hepatitis C virusinfektion (anti-HCV positiv med HCV-RNA positiv) eller human immundefekt virus (HIV) antistof positiv eller syfilis antistof positiv.
14. Gravide eller ammende kvinder.
15. Der er andre alvorlige, akutte eller kroniske medicinske eller psykiske sygdomme eller laboratorieabnormiteter, som efter investigatorens vurdering kan øge risiciene forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller kan forstyrre fortolkningen af ​​resultaterne.