Bewertung der klinischen Phase-I-Studie zu XZB-0004 bei Patienten mit AML und MDS

Einschlusskriterien:

1. Bereit, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen, in der Lage, gut mit Forschern zu kommunizieren und bereit, die Forschungsvorschriften einzuhalten.
2. Sowohl Männer als auch Frauen können zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung mindestens 18 Jahre alt sein.
3. Erwartetes Überleben ≥ 3 Monate.
4. Der körperliche Fitnesswert der Eastern Cancer Collaboration (ECOG) beträgt 0, 1 oder 2.

(1) Rezidivierte oder refraktäre AML, die die von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) im Jahr 2016 überarbeiteten Klassifizierungskriterien für hämatopoetische und lymphoide Gewebetumoren erfüllt und durch Knochenmarkzellmorphologie bestätigt wird (außer akuter Promyelozytenleukämie):

- Kriterien für die Diagnose einer rezidivierenden AML: Wiederauftreten von Leukämiezellen im peripheren Blut nach vollständiger Remission (CR) oder ≥5 % primitiver Zellen im Knochenmark (ausgenommen andere Ursachen wie Knochenmarkregeneration nach Konsolidierungschemotherapie) oder extramedulläre Infiltration von Leukämiezellen.

• Diagnostische Kriterien für refraktäre AML:

A) Alter 18 - 60 ein volles Lebensjahr: Erstbehandlungsfälle, die nach 2 Behandlungszyklen mit dem Standardschema (enthaltend Cytarabin und ein Anthracyclin oder Anthracchinon) nicht in Remission gingen; Patienten, die nach 1 Zyklus mit Standardregimen keine Remission erreichen und die Chemotherapie mit Standardregimen aufgrund von Alter, Komorbiditäten, körperlichem Zustand und/oder ungünstigen Risikofaktoren nicht fortsetzen können; Oder CR nach Konsolidierung und intensiver Behandlung, Rezidiv innerhalb von 12 Monaten; Oder trat 12 Monate später erneut auf, versagten jedoch bei konventioneller Chemotherapie (kein PR oder CR); Oder zwei oder mehr Rückfälle; Oder die extramedulläre Leukämie besteht fort.

B) Alter > 60 Jahre: Patienten, die Standard-Chemotherapien aufgrund von Alter, Komorbiditäten, körperlichem Zustand und/oder nachteiligen Risikofaktoren oder Finanzen nicht vertragen, wurden mit 4 Zyklen mit demethylierten Arzneimitteln (z. B. Decitabin oder Azactidin) und 2 behandelt Zyklen einer Niedrigdosis-Chemotherapie ± demethylierte Medikamente.

(2) Rezidiviertes oder refraktäres MDS: Probanden, die durch Knochenmarkzellmorphologie und Zytogenetik diagnostiziert wurden WHO (2016) überarbeitete Klassifikation von MDS als MDS mit Protozytose (MDS-EB):

• Rezidivierendes MDS: Vollständiges Ansprechen (CR), partielles Ansprechen (PR) oder hämatologische Verbesserung (HI) nach mindestens einem der folgenden Ansprechen gemäß den Bewertungskriterien der International Working Group 2006 (IWG 2006) (siehe Anhang 7): ① Knochen primitive Zellen des Knochenmarks erholten sich auf das Niveau vor der Behandlung, ② die absolute Neutrophilenzahl (ANC) oder die Thrombozytenzahl (PLT) verringerte sich um mehr als 50 % im Vergleich zur optimalen Behandlung, ③ Hämoglobin (HGB) verringerte sich um mehr als 15 g/l oder abhängig von Bluttransfusion;
• Refraktäres MDS: Nach angemessener Behandlung (z. B. Behandlung mit demethylierten Arzneimitteln ≥ 4 Zyklen) erfüllen die Patienten die Kriterien „Krankheitsstabilisierung“, „Versagen“ und „Krankheitsprogression“ gemäß den Wirksamkeitsbewertungskriterien der IWG 2006;
• Darüber hinaus, wenn andere Arzneimittel als methylierte Arzneimittel nach der Behandlung Fortschritte machen oder Toxizität nicht tolerieren können (z. B. arzneimittelbedingte Leber- und Nierentoxizität Grad 3 oder höher während der Behandlung, die zu einem dauerhaften Arzneimittelentzug führt); Die Prüfärzte stellten fest, dass auch Patienten ohne andere geeignete Behandlung aufgenommen werden konnten.

Stufe Ia: Treffen (1);

Stufe Ib Gruppe 1: Treffen (1);

Stufe Ib Gruppe 2: Treffen (2);

6. Zustimmung zur Knochenmarkaspiration und/oder Biopsie während des Screenings und der Behandlung.

7. Die Anzahl der weißen Blutkörperchen des Probanden beträgt weniger als 30 × 109/l (die Behandlung mit Hydroxyharnstoff ist erlaubt, aber nicht erlaubt innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Behandlung mit dem Studienmedikament).

8. Laboruntersuchungsergebnisse während des Screening-Zeitraums weisen darauf hin, dass das Subjekt über eine angemessene Organfunktion verfügt (die folgenden Kriterien sollten ebenfalls erfüllt sein):

- Serumkreatinin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder endogene Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 50 ml/min/1,73 m2, geschätzt nach der Cockcroft-Gault-Formel (Anhang 2);

• Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 ULN (ausgenommen Leberinfiltration von Leukämiezellen);
• Gesamtbilirubin im Serum (TBIL) ≤ 1,5 ULN (außer Leberinfiltration von Leukämiezellen);

• Normale oder anormale Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thrombinzeit (APTT) hatten keine klinische Bedeutung (APTT überschritt die Obergrenze des Normalwerts für 10 Sekunden nicht, PT überschritt die Obergrenze des Normalwerts für 3 Sekunden nicht);

  9. Frauen und Männer im gebärfähigen Alter müssen nach Unterzeichnung einer Einverständniserklärung zustimmen, während des Studienzeitraums und innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis von XZB-0004 wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit anderen bösartigen Erkrankungen als der untersuchten Krankheit in der Vorgeschichte innerhalb von 5 Jahren vor der Erstverabreichung von XZB-0004, mit Ausnahme derjenigen, die mindestens 3 Jahre vor der Erstverabreichung geheilt waren, wie z. B. Schilddrüsenkarzinom, kutanes Basalzellkarzinom, kutanes Plattenepithelkarzinom oder Carcinoma in situ der Brust usw.
2. XZB-0004 erhielt innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Verabreichung eine systemische Antitumortherapie, einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie, Antikörper, zielgerichtete Therapie, Prüfpräparate usw.
3. XZB-0004 wurde innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Verabreichung mit einem H2-Rezeptor-Inhibitor, Protonenpumpen-Inhibitor oder Säuresuppressor behandelt.
4. Nebenwirkungen, die durch eine vorherige Behandlung verursacht wurden, erholten sich nicht auf das Niveau von NCI-CTCAE V5.0 oder darunter (außer Haarausfall und anormale Laboruntersuchungen ohne klinische Bedeutung usw.).
5. XZB-0004 erhielt innerhalb von 12 Wochen vor der Erstverabreichung eine adoptive Immunzelltherapie, einschließlich chimärer Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR).
6. Autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation weniger als ein halbes Jahr, allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation.
7. Leukämie des Zentralnervensystems oder Invasion des Zentralnervensystems (ZNS).
8. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung von XZB-0004 eine größere chirurgische Behandlung erhalten hatten.

9. Es gibt schwerwiegende Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie:

   • Chronische Herzinsuffizienz mit Herzfunktion > Grad 2 (NYHA-Skala der New York Heart Association);
   • Wenn innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis ein Myokardinfarkt auftritt, sollte der Proband mit dem Sponsor sprechen, um seine Eignung zu bestätigen, wenn sein EKG auf einen früheren Myokardinfarkt in der Vorgeschichte hinweist;
   • Unkontrollierte kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich instabiler Angina pectoris, klinisch unkontrollierbarer Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg);
   • Korrigiertes QTcF-Intervall unter Verwendung der Formel von Fridericia (Anhang 2); 450 ms (männlich) und > 470 ms (weiblich).
   • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %
10. Es liegt eine aktive Infektion vor.
11. Unfähigkeit, Medikamente oral einzunehmen.
12. Leiden an aktivem Magengeschwür, Morbus Crohn, offensichtlichem Erbrechen, chronischem Durchfall, Darmverschluss, Malabsorption oder anderen Krankheiten, von denen bekannt ist, dass sie die Arzneimittelabsorption beeinflussen; Schluckbeschwerden oder andere Zustände, die die Arzneimittelabsorption stark beeinträchtigen, wie z. B. nach einer Gastrektomie oder Enterektomie.
13. Aktive Hepatitis-B- (HBsAg- und/oder HBcAb-positiv mit HBV-DNA > 500 IE/ml) oder Hepatitis-C-Virusinfektion (anti-HCV-positiv mit HCV-RNA-positiv) oder positiver Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder Syphilis-Antikörper.
14. Schwangere oder stillende Frauen.
15. Es gibt andere schwere, akute oder chronische medizinische oder psychische Erkrankungen oder Laboranomalien, die nach Einschätzung des Prüfarztes die mit der Studienteilnahme verbundenen Risiken erhöhen oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen können.