Ocena I fazy badania klinicznego XZB-0004 u pacjentów z AML i MDS

Kryteria przyjęcia:

1. Chętny do podpisania pisemnej świadomej zgody, zdolny do dobrej komunikacji z naukowcami i chętny do przestrzegania przepisów badawczych.
2. Zarówno mężczyźni, jak i kobiety mogą mieć co najmniej 18 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody.
3. Oczekiwane przeżycie ≥ 3 miesiące.
4. Ocena sprawności fizycznej Eastern Cancer Collaboration (ECOG) wynosi 0, 1 lub 2.

(1) Nawracająca lub oporna na leczenie AML, która spełnia kryteria klasyfikacji nowotworów układu krwiotwórczego i limfatycznego zmienione przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) w 2016 r. i jest potwierdzona przez morfologię komórek szpiku kostnego (z wyjątkiem ostrej białaczki promielocytowej):

- Kryteria rozpoznania nawrotowej AML: nawrót komórek białaczkowych we krwi obwodowej po całkowitej odpowiedzi (CR) lub ≥5% komórek pierwotnych w szpiku kostnym (z wyjątkiem innych przyczyn, takich jak regeneracja szpiku kostnego po chemioterapii konsolidującej) lub naciek pozaszpikowy komórki białaczkowe.

• Kryteria diagnostyczne dla opornej na leczenie AML:

A) wiek 18 - 60 jeden pełny rok życia: przypadki leczenia wstępnego, które nie uległy remisji po 2 cyklach leczenia standardowym schematem (zawierającym cytarabinę i antracyklinę lub antrachinon); Pacjenci, którzy nie osiągają remisji po 1 cyklu standardowych schematów i nie mogą kontynuować chemioterapii standardowymi schematami ze względu na wiek, choroby współistniejące, stan fizyczny i/lub niekorzystne czynniki ryzyka; Lub CR po konsolidacji i intensywnym leczeniu, nawrót w ciągu 12 miesięcy; Lub nawrót 12 miesięcy później, ale konwencjonalna chemioterapia nie powiodła się (bez PR lub CR); Lub dwa lub więcej nawrotów; Lub białaczka pozaszpikowa utrzymuje się.

B) Wiek > 60 lat: Pacjenci, którzy nie tolerują standardowych schematów chemioterapii ze względu na wiek, choroby współistniejące, stan fizyczny i/lub niekorzystne czynniki ryzyka lub finanse, byli leczeni 4 cyklami leków demetylowanych (np. cykle chemioterapii niskodawkowej ± leki demetylowane.

(2) MDS nawracający lub oporny na leczenie: pacjenci zdiagnozowani na podstawie morfologii komórek szpiku kostnego i cytogenetyki WHO (2016) zrewidowała klasyfikację MDS jako MDS z protocytozą (MDS-EB):

• Nawracający MDS: odpowiedź całkowita (CR), odpowiedź częściowa (PR) lub poprawa hematologiczna (HI) po wystąpieniu co najmniej jednej z następujących odpowiedzi zgodnie z kryteriami oceny Międzynarodowej Grupy Roboczej 2006 (IWG 2006) (patrz Załącznik 7): ① Kości prymitywne komórki szpiku powróciły do ​​poziomu sprzed leczenia, ② bezwzględna liczba neutrofili (ANC) lub liczba płytek krwi (PLT) spadła o ponad 50% w porównaniu z leczeniem optymalnym, ③ stężenie hemoglobiny (HGB) spadło o ponad 15 g/l lub zależny od transfuzji krwi;
• Oporne na leczenie MDS: po odpowiednim leczeniu (na przykład demetylowanym leczeniu ≥4 cykli) pacjenci spełniają kryteria „stabilizacji choroby”, „niepowodzenia” i „progresji choroby” zgodnie z kryteriami oceny skuteczności IWG 2006;
• Ponadto, jeśli leki inne niż leki metylowane rozwijają się po leczeniu lub nie są w stanie tolerować toksyczności (takiej jak związana z lekiem toksyczność wątroby i nerek stopnia 3 lub wyższego podczas leczenia prowadzącego do trwałego odstawienia leku); Badacze ustalili, że pacjenci bez innego odpowiedniego leczenia mogą również zostać włączeni.

Etap Ia: spotkanie (1);

Etap Ib Grupa 1: spotkanie (1);

Etap Ib Grupa 2: spotkanie (2);

6. Zgoda na aspirację i/lub biopsję szpiku kostnego w trakcie badań przesiewowych i leczenia.

7. Liczba białych krwinek pacjenta jest mniejsza niż 30 × 109/l (leczenie hydroksymocznikiem jest dozwolone, ale niedozwolone w ciągu 3 dni przed pierwszym podaniem badanego leku).

8. Wyniki badań laboratoryjnych w okresie skriningowym wskazują na prawidłową czynność narządu (powinny być również spełnione następujące kryteria):

- Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN) lub klirens endogennego kreatyniny (CrCl) ≥ 50 ml/min/1,73 m2 oszacowane za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (załącznik 2);

• aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 GGN (z wyjątkiem nacieku komórek białaczkowych w wątrobie);
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy (TBIL) ≤ 1,5 GGN (z wyjątkiem nacieku komórek białaczkowych w wątrobie);

• Prawidłowy lub nieprawidłowy czas protrombinowy (PT) i czas częściowej trombiny po aktywacji (APTT) nie miały znaczenia klinicznego (APTT nie przekraczał górnej granicy normy przez 10 s, PT nie przekraczał górnej granicy normy przez 3 s);

  9. Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę, podpisując formularz świadomej zgody, na stosowanie skutecznych metod antykoncepcji w okresie badania iw ciągu 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki XZB-0004.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z nowotworami złośliwymi innymi niż badana choroba w wywiadzie w ciągu 5 lat przed pierwszym podaniem XZB-0004, z wyjątkiem tych, którzy zostali wyleczeni przez co najmniej 3 lata przed pierwszym podaniem, takich jak rak tarczycy, rak podstawnokomórkowy skóry, rak płaskonabłonkowy skóry lub rak in situ piersi itp.
2. XZB-0004 otrzymał ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym chemioterapię, radioterapię, przeciwciała, terapię celowaną, leki eksperymentalne itp. w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania przed pierwszym podaniem.
3. XZB-0004 leczono inhibitorem receptora H2, inhibitorem pompy protonowej lub supresorem kwasu w ciągu 3 dni przed pierwszym podaniem.
4. Działania niepożądane spowodowane wcześniejszym leczeniem nie ustąpiły do ​​poziomu NCI-CTCAE V5.0 lub niższego (z wyjątkiem wypadania włosów i nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych bez znaczenia klinicznego itp.).
5. XZB-0004 otrzymał terapię przybranych komórek odpornościowych, w tym chimeryczne limfocyty T receptora antygenu (CAR), w ciągu 12 tygodni przed pierwszym podaniem.
6. Autologiczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych mniej niż pół roku, allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych.
7. Białaczka ośrodkowego układu nerwowego lub inwazja ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
8. Pacjenci, którzy przeszli poważne leczenie chirurgiczne w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem XZB-0004.

9. Istnieją poważne czynniki ryzyka chorób układu krążenia, takie jak:

   • Przewlekła niewydolność serca z czynnością serca > stopnia 2 (w skali NYHA New York Heart Association);
   • Jeśli zawał mięśnia sercowego wystąpi w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki, pacjent powinien omówić ze sponsorem, czy kwalifikuje się do badania, czy jego EKG wskazuje na przebyty zawał mięśnia sercowego w wywiadzie;
   • niekontrolowana choroba sercowo-naczyniowa, w tym niestabilna dławica piersiowa, niekontrolowane klinicznie nadciśnienie (ciśnienie skurczowe ≥160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mmHg);
   • Skorygowany odstęp QTcF za pomocą wzoru Fridericia (Załącznik 2); 450 ms (mężczyzna) i > 470 ms (kobieta).
   • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%
10. Obecna jest aktywna infekcja.
11. Niemożność przyjmowania leków doustnie.
12. cierpiących na czynny wrzód trawienny, chorobę Leśniowskiego-Crohna, widoczne wymioty, przewlekłą biegunkę, niedrożność jelit, złe wchłanianie lub inne choroby, o których wiadomo, że wpływają na wchłanianie leku; Trudności w połykaniu lub inne stany, które poważnie wpływają na wchłanianie leku, takie jak przebycie gastrektomii lub enterektomii.
13. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBsAg i/lub HBcAb dodatnie z HBV-DNA > 500IU/ml) lub zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (dodatnie przeciwciała anty-HCV z dodatnim wynikiem HCV-RNA) lub dodatnie przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV) lub dodatnie przeciwciała przeciwko syfilisowi.
14. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
15. Istnieją inne poważne, ostre lub przewlekłe choroby medyczne lub psychiczne lub nieprawidłowości laboratoryjne, które w ocenie badacza mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub mogą zakłócać interpretację wyników.