Para evaluar el estudio clínico de fase I de XZB-0004 en pacientes con LMA y SMD

Criterios de inclusión:

1. Dispuesto a firmar un consentimiento informado por escrito, capaz de comunicarse bien con los investigadores y dispuesto a cumplir con las normas de investigación.
2. Tanto hombres como mujeres pueden tener al menos 18 años al momento de firmar el formulario de consentimiento informado.
3. Supervivencia esperada ≥ 3 meses.
4. La puntuación de Aptitud Física de la Colaboración Oriental contra el Cáncer (ECOG) es 0, 1 o 2.

(1) LMA recidivante o refractaria que cumple con los criterios de clasificación de tumores de tejido hematopoyético y linfoide revisados ​​por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 2016 y se confirma por la morfología de las células de la médula ósea (excepto la leucemia promielocítica aguda):

- Criterios para el diagnóstico de LMA recurrente: recurrencia de células leucémicas en sangre periférica tras respuesta completa (RC) o ≥5% de células primitivas en médula ósea (excepto otras causas como regeneración de médula ósea tras quimioterapia de consolidación) o infiltración extramedular de células de leucemia.

• Criterios de diagnóstico para AML refractaria:

A) 18 - 60 años un año completo de vida: casos de tratamiento inicial que no entraron en remisión después de 2 cursos de tratamiento con el régimen estándar (que contiene citarabina y una antraciclina o antraquinona); Pacientes que no logran la remisión después de 1 ciclo de regimientos estándar y no pueden continuar la quimioterapia con regimientos estándar debido a la edad, comorbilidades, estado físico y/o factores de riesgo adversos; O CR después de consolidación y tratamiento intensivo, recaída dentro de los 12 meses; O recidivó 12 meses después, pero la quimioterapia convencional fracasó (sin PR ni RC); O dos o más recaídas; O persiste la leucemia extramedular.

B) Edad > 60 años: Los pacientes que no pueden tolerar los regímenes de quimioterapia estándar debido a la edad, comorbilidades, estado físico y/o factores de riesgo adversos o finanzas fueron tratados con 4 ciclos de medicamentos desmetilados (p. ej., decitabina o azactidina) y 2 ciclos de quimioterapia en dosis bajas ± fármacos desmetilados.

(2) SMD en recaída o refractario: Sujetos diagnosticados por morfología y citogenética de las células de la médula ósea Clasificación revisada de SMD de la OMS (2016) como SMD con protocitosis (MDS-EB):

• MDS recurrente: respuesta completa (CR), respuesta parcial (PR) o mejoría hematológica (HI) después de al menos una de las siguientes respuestas de acuerdo con los criterios de evaluación del International Working Group 2006 (IWG 2006) (consulte el Apéndice 7): ① Hueso las células primitivas de la médula se recuperaron al nivel previo al tratamiento, ② el recuento absoluto de neutrófilos (ANC) o el recuento de plaquetas (PLT) disminuyó en más del 50 % en comparación con el tratamiento óptimo, ③ la hemoglobina (HGB) disminuyó en más de 15 g/L o dependía de transfusiones de sangre;
• SMD refractario: después de un tratamiento adecuado (por ejemplo, tratamiento con fármacos desmetilados ≥4 ciclos), los pacientes cumplen los criterios de "estabilización de la enfermedad", "fracaso" y "progresión de la enfermedad" según los criterios de evaluación de eficacia de IWG 2006;
• Además, si los medicamentos distintos de los medicamentos metilados progresan después del tratamiento o no pueden tolerar la toxicidad (como toxicidad hepática y renal de grado 3 o superior relacionada con el medicamento durante el tratamiento que conduce a la abstinencia permanente del medicamento); Los investigadores determinaron que también podían inscribirse pacientes sin otro tratamiento adecuado.

Etapa Ia: cumplir (1);

Etapa Ib Grupo 1: cumplir (1);

Etapa Ib Grupo 2: cumplir (2);

6. Consentimiento para la aspiración y/o biopsia de médula ósea durante la detección y el tratamiento.

7. El recuento de glóbulos blancos del sujeto es inferior a 30 × 109/L (se permite el tratamiento con hidroxiurea, pero no dentro de los 3 días anteriores al primer tratamiento con el fármaco del estudio).

8. Los resultados de los exámenes de laboratorio durante el período de selección indican que el sujeto tiene una función orgánica adecuada (también se deben cumplir los siguientes criterios):

- Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o aclaramiento de creatinina endógena (CrCl) ≥ 50 ml/min/1,73 m2 estimados por la fórmula de Cockcroft-Gault (Apéndice 2);

• aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 ULN (excepto infiltración hepática de células leucémicas);
• Bilirrubina sérica total (TBIL) ≤ 1,5 ULN (excepto infiltración hepática de células leucémicas);

• El tiempo de protrombina (TP) normal o anormal y el tiempo de trombina parcial activado (TTPA) no tuvieron importancia clínica (el TTPA no superó el límite superior normal durante 10 s, el PT no superó el límite superior normal durante 3 s);

  9. Las mujeres y los hombres en edad reproductiva deben aceptar, al firmar un formulario de consentimiento informado, usar métodos anticonceptivos efectivos durante el período de estudio y dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis de XZB-0004.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con antecedentes de neoplasias malignas distintas de la enfermedad en estudio dentro de los 5 años anteriores a la administración inicial de XZB-0004, excepto aquellos que se hayan curado durante al menos 3 años antes de la administración inicial, como carcinoma de tiroides, carcinoma basocelular cutáneo, carcinoma cutáneo de células escamosas, o carcinoma in situ de mama, etc.
2. XZB-0004 recibió terapia antitumoral sistémica, que incluye quimioterapia, radioterapia, anticuerpos, terapia dirigida, medicamentos en investigación, etc. dentro de las 2 semanas o 5 semividas antes de la administración inicial.
3. XZB-0004 se trató con un inhibidor del receptor H2, un inhibidor de la bomba de protones o un supresor de ácido en los 3 días anteriores a la administración inicial.
4. Las reacciones adversas causadas por el tratamiento previo no se recuperaron al nivel NCI-CTCAE V5.0 o inferior (excepto pérdida de cabello y examen de laboratorio anormal sin importancia clínica, etc.).
5. XZB-0004 recibió terapia de células inmunitarias adoptivas, incluidas las células T receptoras de antígenos quiméricos (CAR), dentro de las 12 semanas anteriores a la administración inicial.
6. Trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas menos de medio año, trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas.
7. Leucemia del sistema nervioso central o invasión del sistema nervioso central (SNC).
8. Pacientes que habían recibido tratamiento quirúrgico mayor dentro de las 4 semanas previas a la administración inicial de XZB-0004.

9. Existen factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares graves como:

   • Insuficiencia cardíaca crónica con función cardíaca > Grado 2 (escala New York Heart Association NYHA);
   • Si se produce un infarto de miocardio dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis, el sujeto debe hablar con el patrocinador para confirmar su elegibilidad si su ECG indica antecedentes de infarto de miocardio anterior;
   • Enfermedad cardiovascular no controlada, incluida la angina inestable, hipertensión clínicamente incontrolable (presión arterial sistólica ≥160 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥100 mmHg);
   • Intervalo QTcF corregido utilizando la fórmula de Fridericia (Apéndice 2); 450 ms (macho) y > 470 ms (hembra).
   • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 %
10. La infección activa está presente.
11. Incapacidad para tomar medicamentos por vía oral.
12. Sufrir de úlcera péptica activa, enfermedad de Crohn, vómitos aparentes, diarrea crónica, obstrucción intestinal, malabsorción u otras enfermedades conocidas que afectan la absorción del fármaco; Tener dificultad para tragar u otras condiciones que afecten gravemente la absorción del fármaco, como haber sido sometido a una gastrectomía o enterectomía.
13. Hepatitis B activa (HBsAg y/o HBcAb positivo con HBV-DNA > 500UI/mL) o infección por el virus de la hepatitis C (anti-HCV positivo con HCV-RNA positivo) o anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivos o anticuerpos contra la sífilis.
14. Mujeres embarazadas o lactantes.
15. Hay otras enfermedades médicas o mentales graves, agudas o crónicas o anomalías de laboratorio que, a juicio del investigador, pueden aumentar los riesgos asociados con la participación en el estudio o pueden interferir con la interpretación de los resultados.