Om de klinische fase I-studie van XZB-0004 bij patiënten met AML en MDS te evalueren

Inclusiecriteria:

1. Bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen, in staat om goed te communiceren met onderzoekers en bereid om te voldoen aan onderzoeksregelgeving.
2. Zowel mannen als vrouwen kunnen ten minste 18 jaar oud zijn op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier.
3. Verwachte overleving ≥ 3 maanden.
4. De fysieke fitheidsscore van de Eastern Cancer Collaboration (ECOG) is 0, 1 of 2.

(1) Recidiverende of refractaire AML die voldoet aan de classificatiecriteria van hematopoëtische en lymfoïde weefseltumoren, herzien door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) in 2016 en wordt bevestigd door beenmergcelmorfologie (behalve acute promyelocytische leukemie):

- Criteria voor de diagnose van recidief AML: recidief van leukemiecellen in perifeer bloed na complete respons (CR) of ≥5% primitieve cellen in het beenmerg (behalve voor andere oorzaken zoals beenmergregeneratie na consolidatiechemotherapie) of extramedullaire infiltratie van leukemie cellen.

• Diagnostische criteria voor refractaire AML:

A) leeftijd 18 - 60 een volledig levensjaar: eerste behandelingsgevallen die niet in remissie gingen na 2 behandelingskuren met het standaardregime (bevattende cytarabine en een anthracycline of anthracchinon); Patiënten die geen remissie bereiken na 1 cyclus van standaardregimenten en die chemotherapie niet kunnen voortzetten met standaardregimenten vanwege leeftijd, comorbiditeit, fysieke toestand en/of ongunstige risicofactoren; Of CR na consolidatie en intensieve behandeling, terugval binnen 12 maanden; Of kwam 12 maanden later terug maar faalde conventionele chemotherapie (geen PR of CR); Of twee of meer terugvallen; Of extramedullaire leukemie blijft bestaan.

B) Leeftijd > 60 jaar: Patiënten die de standaard chemotherapieregimes niet kunnen verdragen vanwege leeftijd, comorbiditeiten, fysieke toestand en/of ongunstige risicofactoren of financiën werden behandeld met 4 cycli gedemethyleerde geneesmiddelen (bijv. decitabine of azactidine) en 2 cycli van laaggedoseerde chemotherapie ± gedemethyleerde medicijnen.

(2) Recidiverende of refractaire MDS: proefpersonen gediagnosticeerd door beenmergcelmorfologie en cytogenetica WHO (2016) herziene classificatie van MDS als MDS met protocytose (MDS-EB):

• Terugkerende MDS: Volledige respons (CR), gedeeltelijke respons (PR) of hematologische verbetering (HI) na ten minste een van de volgende reacties volgens de evaluatiecriteria van de International Working Group 2006 (IWG 2006) (zie bijlage 7): ① Bot mergprimitieve cellen hersteld tot het niveau van voor de behandeling, ② neutrofielen absoluut aantal (ANC) of aantal bloedplaatjes (PLT) daalde met meer dan 50% in vergelijking met de optimale behandeling, ③ hemoglobine (HGB) daalde met meer dan 15 g/L of afhankelijk van bloedtransfusie;
• Refractaire MDS: Na adequate behandeling (bijvoorbeeld behandeling met gedemethyleerd geneesmiddel ≥4 cycli) voldoen patiënten aan de criteria van "ziektestabilisatie", "falen" en "ziekteprogressie" volgens de IWG 2006 criteria voor werkzaamheidsevaluatie;
• Bovendien, als andere geneesmiddelen dan gemethyleerde geneesmiddelen na de behandeling progressie vertonen of toxiciteit niet kunnen verdragen (zoals geneesmiddelgerelateerde graad 3 of hoger lever- en niertoxiciteit tijdens de behandeling die leidt tot permanent stoppen met het gebruik van het geneesmiddel); De onderzoekers stelden vast dat patiënten zonder andere geschikte behandeling ook konden worden ingeschreven.

Fase Ia: ontmoeten (1);

Fase Ib Groep 1: ontmoeting (1);

Fase Ib Groep 2: ontmoeten (2);

6. Toestemming voor beenmergaspiratie en/of biopsie tijdens screening en behandeling.

7. Het aantal witte bloedcellen van de proefpersoon is minder dan 30 × 109/L (behandeling met hydroxyurea is toegestaan, maar niet toegestaan ​​binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel).

8. Resultaten van laboratoriumonderzoek tijdens de screeningperiode geven aan dat de proefpersoon een geschikte orgaanfunctie heeft (er moet ook aan de volgende criteria worden voldaan):

- Serumcreatinine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) of endogene creatinineklaring (CrCl) ≥ 50 ml/min/1,73 m2 zoals geschat met de formule van Cockcroft-Gault (bijlage 2);

• aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 ULN (behalve leverinfiltratie van leukemiecellen);
• Serum totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 ULN (behalve leverinfiltratie van leukemiecellen);

• Normale of abnormale protrombinetijd (PT) en geactiveerde partiële trombinetijd (APTT) hadden geen klinische betekenis (APTT overschreed de bovengrens van normaal niet gedurende 10 seconden, PT overschreed de bovengrens van normaal niet gedurende 3 seconden);

  9. Vrouwen en mannen in de vruchtbare leeftijd moeten, na ondertekening van een formulier voor geïnformeerde toestemming, ermee instemmen effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens de onderzoeksperiode en binnen 6 maanden na de laatste dosis XZB-0004.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten dan de onderzochte ziekte binnen 5 jaar voorafgaand aan de eerste toediening van XZB-0004, behalve degenen die gedurende ten minste 3 jaar vóór de eerste toediening zijn genezen, zoals schildkliercarcinoom, cutaan basaalcelcarcinoom, cutaan plaveiselcelcarcinoom, of carcinoom in situ van de borst, enz.
2. XZB-0004 ontving systemische antitumortherapie, waaronder chemotherapie, radiotherapie, antilichamen, gerichte therapie, onderzoeksgeneesmiddelen, etc. binnen 2 weken of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de eerste toediening.
3. XZB-0004 werd binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste toediening behandeld met een H2-receptorremmer, protonpompremmer of zuuronderdrukker.
4. Bijwerkingen veroorzaakt door eerdere behandeling herstelden niet tot NCI-CTCAE V5.0-niveau of lager (behalve haaruitval en abnormaal laboratoriumonderzoek zonder klinische betekenis, enz.).
5. XZB-0004 ontving adoptieve immuunceltherapie, waaronder chimere antigeenreceptor-T-cellen (CAR), binnen 12 weken voorafgaand aan de eerste toediening.
6. Autologe hematopoëtische stamceltransplantatie minder dan een half jaar, allogene hematopoëtische stamceltransplantatie.
7. Leukemie van het centrale zenuwstelsel of invasie van het centrale zenuwstelsel (CZS).
8. Patiënten die binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van XZB-0004 een grote chirurgische behandeling hadden ondergaan.

9. Er zijn ernstige risicofactoren voor hart- en vaatziekten, zoals:

   • Chronisch hartfalen met hartfunctie > Graad 2 (NYHA-schaal van de New York Heart Association);
   • Als er binnen 3 maanden vóór de eerste dosis een myocardinfarct optreedt, dient de proefpersoon met de opdrachtgever te overleggen of hij in aanmerking komt als zijn ECG een voorgeschiedenis van een eerder myocardinfarct aangeeft;
   • Ongecontroleerde hart- en vaatziekten, waaronder onstabiele angina, klinisch oncontroleerbare hypertensie (systolische bloeddruk ≥160 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥100 mmHg);
   • Gecorrigeerd QTcF-interval met behulp van de formule van Fridericia (bijlage 2); 450msec (mannelijk) en > 470msec (vrouwelijk).
   • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50%
10. Actieve infectie is aanwezig.
11. Onvermogen om medicijnen oraal in te nemen.
12. Lijdend aan een actieve maagzweer, de ziekte van Crohn, schijnbaar braken, chronische diarree, darmobstructie, malabsorptie of andere ziekten waarvan bekend is dat ze de absorptie van geneesmiddelen beïnvloeden; Moeilijkheden hebben met slikken of andere aandoeningen die de opname van geneesmiddelen ernstig beïnvloeden, zoals het ondergaan van een gastrectomie of enterectomie.
13. Actieve hepatitis B- (HBsAg- en/of HBcAb-positief met HBV-DNA > 500 IE/ml) of hepatitis C-virusinfectie (anti-HCV-positief met HCV-RNA-positief) of humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-antilichaam positief of syfilis-antilichaam positief.
14. Zwangere of zogende vrouwen.
15. Er zijn andere ernstige, acute of chronische medische of psychische aandoeningen of laboratoriumafwijkingen die, naar het oordeel van de onderzoeker, de risico's van deelname aan het onderzoek kunnen vergroten of de interpretatie van de bevindingen kunnen verstoren.