Per valutare lo studio clinico di fase I di XZB-0004 in pazienti con AML e MDS

Criterio di inclusione:

1. Disposto a firmare il consenso informato scritto, in grado di comunicare bene con i ricercatori e disposto a rispettare le normative sulla ricerca.
2. Sia gli uomini che le donne possono avere almeno 18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato.
3. Sopravvivenza attesa ≥ 3 mesi.
4. Il punteggio di idoneità fisica dell'Eastern Cancer Collaboration (ECOG) è 0, 1 o 2.

(1) AML recidivante o refrattaria che soddisfa i criteri di classificazione dei tumori del tessuto ematopoietico e linfoide rivisti dall'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) nel 2016 ed è confermata dalla morfologia delle cellule del midollo osseo (ad eccezione della leucemia promielocitica acuta):

- Criteri per la diagnosi di AML ricorrente: recidiva di cellule leucemiche nel sangue periferico dopo risposta completa (CR) o ≥5% di cellule primitive nel midollo osseo (ad eccezione di altre cause come la rigenerazione del midollo osseo dopo chemioterapia di consolidamento) o infiltrazione extramidollare di cellule leucemiche.

• Criteri diagnostici per LMA refrattaria:

A) età 18 - 60 un anno intero di vita: casi di trattamento iniziale che non sono andati in remissione dopo 2 cicli di trattamento con il regime standard (contenente citarabina e un'antraciclina o antracchinone); Pazienti che non ottengono la remissione dopo 1 ciclo di regimi standard e non possono continuare la chemioterapia con regimi standard a causa dell'età, delle comorbilità, dello stato fisico e/o di fattori di rischio avversi; Oppure CR dopo consolidamento e trattamento intensivo, recidiva entro 12 mesi; Oppure si è ripresentato 12 mesi dopo ma ha fallito la chemioterapia convenzionale (nessuna PR o CR); O due o più ricadute; O la leucemia extramidollare persiste.

B) Età > 60 anni: i pazienti che non possono tollerare regimi chemioterapici standard a causa di età, comorbidità, stato fisico e/o fattori di rischio avversi o finanze sono stati trattati con 4 cicli di farmaci demetilati (ad esempio, decitabina o azactidina) e 2 cicli cicli di chemioterapia a basse dosi ± farmaci demetilati.

(2) MDS recidivante o refrattaria: Soggetti con diagnosi di morfologia delle cellule del midollo osseo e citogenetica Classificazione rivista dell'OMS (2016) di MDS come MDS con protocitosi (MDS-EB):

• MDS ricorrente: risposta completa (CR), risposta parziale (PR) o miglioramento ematologico (HI) in seguito ad almeno una delle seguenti risposte in base ai criteri di valutazione dell'International Working Group 2006 (IWG 2006) (vedere Appendice 7): ① Osso cellule primitive del midollo recuperate al livello pre-trattamento, ② conta assoluta dei neutrofili (ANC) o conta piastrinica (PLT) diminuita di oltre il 50% rispetto al trattamento ottimale, ③ emoglobina (HGB) diminuita di oltre 15 g/L o dipendeva dalla trasfusione di sangue;
• MDS refrattaria: dopo un trattamento adeguato (ad esempio, trattamento farmacologico demetilato ≥4 cicli), i pazienti soddisfano i criteri di "stabilizzazione della malattia", "fallimento" e "progressione della malattia" secondo i criteri di valutazione dell'efficacia dell'IWG 2006;
• Inoltre, se farmaci diversi dai farmaci metilati progrediscono dopo il trattamento o non sono in grado di tollerare la tossicità (come tossicità epatica e renale di grado 3 o superiore correlata al farmaco durante il trattamento che porta all'interruzione permanente del farmaco); I ricercatori hanno stabilito che potevano essere arruolati anche pazienti senza altri trattamenti appropriati.

Fase Ia: incontro (1);

Fase Ib Gruppo 1: incontro (1);

Stadio Ib Gruppo 2: incontro (2);

6. Consenso per l'aspirazione del midollo osseo e/o la biopsia durante lo screening e il trattamento.

7. La conta dei globuli bianchi del soggetto è inferiore a 30 × 109/L (il trattamento con idrossiurea è consentito, ma non consentito entro 3 giorni prima del primo trattamento con il farmaco oggetto dello studio).

8. I risultati degli esami di laboratorio durante il periodo di screening indicano che il soggetto ha una funzione organica appropriata (dovrebbero essere soddisfatti anche i seguenti criteri):

- Creatinina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina endogena (CrCl) ≥ 50 mL/min/1,73 m2 come stimato dalla formula di Cockcroft-Gault (Appendice 2);

• aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 ULN (tranne l'infiltrazione epatica delle cellule leucemiche);
• Bilirubina totale sierica (TBIL) ≤ 1,5 ULN (tranne infiltrazione epatica di cellule leucemiche);

• Il tempo di protrombina normale o anormale (PT) e il tempo di trombina parziale attivato (APTT) non avevano alcun significato clinico (APTT non ha superato il limite superiore della norma per 10 secondi, PT non ha superato il limite superiore della norma per 3 secondi);

  9. Le donne e gli uomini in età riproduttiva devono concordare, firmando un modulo di consenso informato, di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il periodo dello studio ed entro 6 mesi dall'ultima dose di XZB-0004.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con una storia di tumori maligni diversi dalla malattia in studio entro 5 anni prima della somministrazione iniziale di XZB-0004, ad eccezione di quelli che sono stati curati per almeno 3 anni prima della somministrazione iniziale, come carcinoma tiroideo, carcinoma basocellulare cutaneo, carcinoma cutaneo a cellule squamose, o carcinoma in situ della mammella, ecc.
2. XZB-0004 ha ricevuto una terapia antitumorale sistemica, tra cui chemioterapia, radioterapia, anticorpi, terapia mirata, farmaci sperimentali, ecc. entro 2 settimane o 5 emivite prima della somministrazione iniziale.
3. XZB-0004 è stato trattato con un inibitore del recettore H2, un inibitore della pompa protonica o un soppressore dell'acido entro 3 giorni prima della somministrazione iniziale.
4. Le reazioni avverse causate dal trattamento precedente non sono tornate al livello NCI-CTCAE V5.0 o inferiore (tranne perdita di capelli ed esami di laboratorio anormali senza significato clinico, ecc.).
5. XZB-0004 ha ricevuto una terapia cellulare immunitaria adottiva, comprese le cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR), entro 12 settimane prima della somministrazione iniziale.
6. Trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche meno di sei mesi, trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche.
7. Leucemia del sistema nervoso centrale o invasione del sistema nervoso centrale (SNC).
8. Pazienti che avevano ricevuto un trattamento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della somministrazione iniziale di XZB-0004.

9. Esistono gravi fattori di rischio di malattie cardiovascolari come:

   • Insufficienza cardiaca cronica con funzione cardiaca > Grado 2 (scala New York Heart Association NYHA);
   • Se l'infarto miocardico si verifica entro 3 mesi prima della prima dose, il soggetto deve discutere con lo sponsor per confermare la sua idoneità se il suo ECG indica una storia di pregresso infarto miocardico;
   • Malattie cardiovascolari non controllate, inclusa angina instabile, ipertensione clinicamente incontrollabile (pressione arteriosa sistolica ≥160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥100 mmHg);
   • Intervallo QTcF corretto utilizzando la formula di Fridericia (Appendice 2); 450 msec (maschio) e > 470 msec (femmina).
   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%
10. È presente un'infezione attiva.
11. Incapacità di assumere farmaci per via orale.
12. Soffre di ulcera peptica attiva, morbo di Crohn, vomito apparente, diarrea cronica, ostruzione intestinale, malassorbimento o altre malattie note per influenzare l'assorbimento del farmaco; Avere difficoltà a deglutire o altre condizioni che influenzano gravemente l'assorbimento del farmaco, come aver subito una gastrectomia o un'enterectomia.
13. Epatite B attiva (HBsAg e/o HBcAb positivi con HBV-DNA > 500IU/mL) o infezione da virus dell'epatite C (anti-HCV positivi con HCV-RNA positivi) o positivi agli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o positivi agli anticorpi della sifilide.
14. Donne in gravidanza o in allattamento.
15. Esistono altre malattie mediche o mentali gravi, acute o croniche o anomalie di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, possono aumentare i rischi associati alla partecipazione allo studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati.