Tomivosertib 联合阿扎胞苷和维奈托克用于治疗不适合强化化疗的新诊断急性髓性白血病患者

纳入标准：

• 患者年龄 >= 18 岁

• 根据以下三个标准中的一项或多项不适合强化化疗的新诊断先前未治疗的 AML 患者（基于髓样肿瘤和急性白血病国际共识分类）：

  • 年龄 >= 75 岁
  • 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 2 或 3

  • 以下一种或多种合并症：

    • 严重的心脏合并症（包括需要治疗的充血性心力衰竭、射血 =< 50%、慢性稳定型心绞痛、既往服用蒽环类药物会增加心肌病风险）
    • 肺部合并症（包括肺一氧化碳扩散能力 [DLCO] =< 65% 或 1 秒用力呼气量 [FEV1] =< 65%）
    • 总胆红素 > 正常上限的 1.5 至 3 倍的中度肝功能损害
    • 估计肾小球滤过率 (eGFR) >= 30 mL/min/1.73 m^2 至 < 45 mL/min/1.73 m^2（根据当地实验室的肾脏疾病饮食调整 (MDRD) 公式估算）
    • 医生判断不会从强化化疗中获益的任何其他合并症或 AML 的分子/细胞遗传学亚型（将记录在电子病历 [EMR] 中）； AML 的合并症和分子/细胞遗传学亚型必须在研究入组前由首席主要研究者审查和批准 关于 AML 先前治疗的注意事项：根据机构惯例，在筛选期间和第 1 周期第 1 天 (C1D1) 开始之前进行疾病控制，患者可能会接受类固醇、羟基脲或白细胞分离术来控制白细胞 (WBC)。 患者可能已经接受过低甲基化剂和/或维奈托克和/或先前髓系肿瘤的研究性治疗。 可以在筛选和第 1 周期期间给予羟基脲以控制 WBC
• 对于已知有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病史的患者，接受有效抗逆转录病毒治疗的感染患者必须在注册前 6 个月内检测不到病毒载量
• 对于已知有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染史的患者，如果有指征，HBV 病毒载量必须在抑制治疗时检测不到
• 已知有丙型肝炎病毒 (HCV) 感染史的患者必须接受过治疗和治愈。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染患者，如果他们的 HCV 病毒载量无法检测到，则他们符合条件
• 患者必须同意连续骨髓抽吸/活检
• venetoclax 和 tomivosertib 对发育中的人类胎儿的影响是未知的。 阿扎胞苷被美国食品和药物管理局 (FDA) 归类为妊娠 D 类药物，表明它可能对孕妇造成胎儿伤害。 出于这些原因，有生育能力的患者 (POCBP) 必须同意使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕法；禁欲）并且从知情同意时起，在研究治疗期间不要捐卵，并且完成研究治疗后 30 天。 如果患者在他们或他们的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，他们应该立即通知他们的治疗医生。 在本方案中接受治疗或登记的具有产生精子生殖能力的人还必须同意使用适当的避孕措施（或禁欲或输精管切除术），并且从知情同意时起，在研究治疗期间和完成后 30 天内不要捐献精子研究治疗。

注意：POCBP 是指具有产卵生殖道的任何人（无论性取向如何，是否接受过输卵管结扎，或选择保持独身）并符合以下标准：

• 没有接受过子宫切除术或双侧卵巢切除术

• 在过去连续 12 个月内的任何时间都有月经（因此自然绝经后的时间不超过 12 个月）

  • POCBP 必须在注册研究前 14 天内进行人绒毛膜促性腺激素 (β-hCG) 妊娠试验血清 β-亚基阴性（灵敏度至少 25 mIU/mL），并且血清 β-hCG 妊娠试验呈阴性（灵敏度至少为 25 mIU/mL）至少 25 mIU/mL）在研究治疗开始前 72 小时内。 注意：如果在 72 小时的时间范围内进行筛查血清妊娠试验，则可用作研究治疗开始前的试验
  • 在研究注册之前，患者必须提供书面的、签名的并注明日期的知情同意书。 患者必须有能力理解并愿意签署书面知情同意书。 患者必须愿意并能够在研究期间遵守方案。 注意：在获得书面同意之前，不得执行特定于研究的筛选程序

排除标准：

• 正在接受任何其他研究药物的患者
• 患有可能干扰研究治疗或安全性的既往或并发恶性肿瘤的患者。 注意：既往或并发恶性肿瘤的患者，其自然史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估（即，不需要治疗的正在观察的癌症、可切除的皮肤癌、低风险前列腺癌）癌、导管原位癌 [DCIS]、小叶原位癌 [LCIS] 等）根据首席主要研究者 (PI) 的判断是否符合条件。 先前患有骨髓增生异常综合征 (MDS) 或骨髓增生性肿瘤 (MPN) 的患者符合条件
• 患有会干扰药物吸收的疾病的患者
• 患有会影响吞咽口服药物能力的患者
• 因化学或生物成分与 tomivosertib、阿扎胞苷和/或维奈托克相似的化合物而有过敏反应史的患者

• 患有不受控制的并发疾病（包括但不限于以下任何一种）的患者不符合资格：

  • 不受控制的全身感染（定义为与感染相关的持续体征/症状，尽管采用了适当的抗生素、抗病毒治疗、抗真菌治疗和/或其他治疗，但仍未改善）
  • 不稳定型心绞痛
  • 心室性心律失常，除了可以用心率控制或抗心律失常药物成功治疗的患者
  • 会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况
  • 治疗研究者认为会干扰研究依从性或会损害患者安全或研究终点的任何其他疾病或状况
• 怀孕或哺乳的患者。 孕妇被排除在本研究之外，因为根据 FDA，阿扎胞苷属于妊娠 D 类，具有致畸或流产的潜在作用。 由于使用阿扎胞苷治疗孕妇继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果孕妇接受阿扎胞苷治疗，应停止母乳喂养
• 患者在预期的第一剂维奈托克之前必须避免食用葡萄柚、葡萄柚制品、塞维利亚橙子（包括含有塞维利亚橙子的果酱）、杨桃或圣约翰草，并且在接受文托克治疗期间继续不食用这些药物