Tomivosertib med azacitid och venetoclax för behandling av patienter med nydiagnostiserad akut myeloid leukemi som inte är lämpliga för intensiv kemoterapi

Inklusionskriterier:

• Patienternas ålder >= 18 år

• Patienter med nyligen diagnostiserad tidigare obehandlad AML (baserad på den internationella konsensusklassificeringen av myeloida neoplasmer och akuta leukemier) som inte är lämpliga för intensiv kemoterapi baserat på ett eller flera av följande tre kriterier:

  • Ålder >= 75 år
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 2 eller 3

  • En eller flera av följande komorbiditeter:

    • Allvarlig hjärtkomorbiditet (inklusive kronisk hjärtsvikt som kräver behandling, ejektion =< 50 %, kronisk stabil angina, tidigare antracyklinexponering med ökad risk för kardiomyopati)
    • Pulmonell komorbiditet (inklusive diffusionskapacitet i lungan för kolmonoxid [DLCO] =< 65 % eller forcerad utandningsvolym på 1 sekund [FEV1] =< 65 %)
    • Måttligt nedsatt leverfunktion med totalt bilirubin > 1,5 till 3 gånger den övre normalgränsen
    • Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2 till <45 ml/min/1,73 m^2 (uppskattning baserad på modifiering av kosten vid njursjukdom (MDRD), av lokalt laboratorium)
    • Någon annan samsjuklighet eller molekylär/cytogenetisk subtyp av AML (som ska dokumenteras i den elektroniska journalen [EMR]) som läkaren inte skulle ha nytta av intensiv kemoterapi; samsjukligheten och den molekylära/cytogenetiska subtypen av AML måste granskas och godkännas av den ledande prövaren före studieregistrering. NOTERA angående tidigare behandling för AML: För sjukdomskontroll under screening och före start av cykel 1 dag 1 (C1D1), per institutionell praxis , kan patienter få steroider, hydroxiurea eller leukaferes för att kontrollera vita blodkroppar (WBC). Patienter kan tidigare ha fått hypometylerande medel och/eller venetoclax och/eller undersökningsbehandling för förekommande myeloid neoplasm. Hydroxyurea kan ges under screening och cykel 1 för att kontrollera WBC
• För patienter med en känd historia av humant immunbristvirus (HIV) måste infekterade patienter på effektiv antiretroviral terapi ha en virusmängd som inte kan detekteras i 6 månader före registrering
• För patienter med en känd historia av kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indicerat
• Patienter med en känd historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För patienter med HCV-infektion som för närvarande behandlas är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd
• Patienterna måste gå med på seriell benmärgsaspiration/biopsier
• Effekterna av venetoclax och tomivosertib på det växande mänskliga fostret är okända. Azacitidin är klassificerat av Food and Drug Administration (FDA) som ett läkemedel för graviditetskategori D, vilket indikerar att det kan orsaka fosterskador när det administreras till en gravid kvinna. Av dessa skäl måste patienter i fertil ålder (POCBP) gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) och avstå från att donera ägg från tidpunkten för informerat samtycke, under studiebehandlingens varaktighet, och i 30 dagar efter avslutad studieterapi. Om en patient skulle bli gravid eller misstänker att de är gravid medan de eller deras partner deltar i denna studie, bör de omedelbart informera sin behandlande läkare. Personer med spermieproducerande reproduktionsförmåga som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel (eller abstinens eller vasektomi) och avstå från att donera spermier från tidpunkten för informerat samtycke, under hela studieterapins varaktighet och 30 dagar efter avslutad av studieterapi.

OBS: En POCBP är varje person med ett äggproducerande fortplantningsorgan (oavsett sexuell läggning, som har genomgått en tubal ligering eller förblir celibat efter eget val) som uppfyller följande kriterier:

• Har inte genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi

• Har haft mens någon gång under de föregående 12 månaderna i följd (och har därför inte varit naturligt postmenopausal på > 12 månader)

  • POCBP måste ha en negativ serum beta-subenhet av humant koriongonadotropin (beta-hCG) graviditetstest (känslighet på minst 25 mIU/ml) inom 14 dagar före registrering på studien och ha ett negativt serum beta-hCG graviditetstest (känslighet) på minst 25 mIU/ml) inom 72 timmar innan studiebehandlingen påbörjas. OBS: Screeningsserumgraviditetstestet kan användas som test innan studiebehandlingen påbörjas om det utförs inom 72-timmarsperioden
  • Patienter måste lämna skriftligt, undertecknat och daterat informerat samtycke innan studieregistrering. Patienten måste ha förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Patienten måste vara villig och kunna följa protokollet under hela studien. OBS: Inga studiespecifika screeningprocedurer får utföras förrän skriftligt medgivande har erhållits

Exklusions kriterier:

• Patienter som får andra undersökningsmedel
• Patienter som har en tidigare eller samtidig malignitet som kan störa studiebehandlingen eller säkerheten. OBS: Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga historia eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen (d.v.s. cancer under observation som inte kräver behandling, resekterbar hudcancer, lågriskprostata cancer, duktalt karcinom in situ [DCIS], lobulärt karcinom in situ [LCIS], etc.) är berättigade enligt ledande primära utredare (PI) bedömning. Patienter med tidigare myelodysplastiskt syndrom (MDS) eller myeloproliferativa neoplasmer (MPN) är berättigade
• Patienter som har tillstånd som skulle störa läkemedelsabsorptionen
• Patienter som har tillstånd som skulle störa deras förmåga att svälja orala mediciner
• Patienter som har en historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som tomivosertib, azacitidin och/eller venetoclax

• Patienter som har en okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till något av följande, är inte berättigade:

  • Okontrollerad systemisk infektion (definierad som pågående tecken/symtom relaterade till infektionen utan förbättring trots lämplig antibiotika, antiviral terapi, svampdödande terapi och/eller annan behandling)
  • Instabil angina pectoris
  • Hjärtventrikulär arytmi, förutom patienter som framgångsrikt kan behandlas med frekvenskontroll eller antiarytmika
  • Psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
  • Alla andra sjukdomar eller tillstånd som den behandlande utredaren anser skulle störa studieöverensstämmelsen eller skulle äventyra patientens säkerhet eller studieresultat
• Patienter som är gravida eller ammar. Gravida personer utesluts från denna studie eftersom azacitidin är graviditetskategori D enligt FDA, med risk för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av den gravida personen med azacitidin, bör amningen avbrytas om personen behandlas med azacitidin
• Patienten måste undvika att konsumera grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla apelsiner (inklusive marmelad som innehåller Sevilla apelsiner), stjärnfrukt eller johannesört före den förväntade första dosen av venetoclax och fortsätta att inte konsumera dessa medel under behandling med ventoclax