Tomivosertib con azacitida y venetoclax para el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda recién diagnosticada que no son aptos para quimioterapia intensiva

Criterios de inclusión:

• Edad de los pacientes >= 18 años

• Pacientes con LMA recién diagnosticada y no tratada previamente (según la Clasificación de consenso internacional de neoplasias mieloides y leucemias agudas) que no son aptos para quimioterapia intensiva según uno o más de los siguientes tres criterios:

  • Edad >= 75 años
  • Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 o 3

  • Una o más de las siguientes comorbilidades:

    • Comorbilidad cardíaca grave (incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento, eyección = < 50 %, angina crónica estable, exposición previa a antraciclinas con mayor riesgo de miocardiopatía)
    • Comorbilidad pulmonar (incluyendo capacidad de difusión del pulmón para monóxido de carbono [DLCO] =< 65% o volumen espiratorio forzado en 1 segundo [FEV1] =< 65%)
    • Insuficiencia hepática moderada con bilirrubina total > 1,5 a 3 veces el límite superior de lo normal
    • Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) >= 30 ml/min/1,73 m^2 a < 45 ml/min/1,73 m^2 (estimación basada en la fórmula Modification of Diet in Renal Disease (MDRD), por laboratorio local)
    • Cualquier otra comorbilidad o subtipo molecular/citogenético de AML (que se documentará en el registro médico electrónico [EMR]) que el médico juzgue que no se beneficiaría de la quimioterapia intensiva; la comorbilidad y el subtipo molecular/citogenético de AML deben ser revisados ​​y aprobados por el investigador principal principal antes de la inscripción en el estudio , los pacientes pueden recibir esteroides, hidroxiurea o leucaféresis para controlar los glóbulos blancos (WBC). Los pacientes pueden haber recibido previamente un agente hipometilante y/o venetoclax y/o un tratamiento en investigación para antecedentes de neoplasia mieloide. Se puede administrar hidroxiurea durante la detección y el ciclo 1 para controlar los glóbulos blancos.
• Para pacientes con antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH), los pacientes infectados con terapia antirretroviral eficaz deben tener una carga viral indetectable durante los 6 meses anteriores al registro.
• Para los pacientes con antecedentes conocidos de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
• Los pacientes con antecedentes conocidos de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Los pacientes deben aceptar biopsias/aspirados de médula ósea en serie
• Se desconocen los efectos de venetoclax y tomivosertib en el feto humano en desarrollo. La azacitidina está clasificada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) como un medicamento de categoría D para el embarazo, lo que indica que puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Por estas razones, las pacientes en edad fértil (POCBP) deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) y abstenerse de donar óvulos desde el momento del consentimiento informado, durante la duración del tratamiento del estudio, y durante los 30 días posteriores a la finalización de la terapia del estudio. Si una paciente queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Las personas con capacidad reproductiva de producción de esperma tratadas o inscritas en este protocolo también deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (o abstinencia o vasectomía) y abstenerse de donar esperma desde el momento del consentimiento informado, durante la terapia del estudio y 30 días después de la finalización. de la terapia de estudio.

NOTA: Un POCBP es cualquier persona con un tracto reproductivo productor de óvulos (independientemente de su orientación sexual, que se haya sometido a una ligadura de trompas o que permanezca célibe por elección) que cumpla con los siguientes criterios:

• No se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral

• Ha tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores (y, por lo tanto, no ha sido posmenopáusica natural durante > 12 meses)

  • La POCBP debe tener una prueba de embarazo de la subunidad beta sérica de la gonadotropina coriónica humana (beta-hCG) negativa (sensibilidad de al menos 25 mUI/mL) dentro de los 14 días anteriores al registro en el estudio y una prueba de embarazo negativa de la beta-hCG sérica (sensibilidad de al menos 25 mIU/mL) dentro de las 72 horas previas al inicio del tratamiento del estudio. NOTA: La prueba de detección de embarazo en suero se puede utilizar como prueba antes del inicio del tratamiento del estudio si se realiza dentro del plazo de 72 horas.
  • Los pacientes deben proporcionar un consentimiento informado por escrito, firmado y fechado antes del registro en el estudio. El paciente debe tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito. El paciente debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio. NOTA: No se pueden realizar procedimientos de detección específicos del estudio hasta que se haya obtenido el consentimiento por escrito.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Pacientes que tienen una neoplasia maligna anterior o concurrente que puede interferir con el tratamiento o la seguridad del estudio. NOTA: Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación (es decir, cánceres en observación que no requieren tratamiento, cáncer de piel resecable, cáncer de próstata de bajo riesgo). cáncer, carcinoma ductal in situ [DCIS], carcinoma lobulillar in situ [LCIS], etc.) son elegibles según el criterio del investigador principal principal (PI). Los pacientes con síndrome mielodisplásico (MDS) previo o neoplasias mieloproliferativas (MPN) son elegibles
• Pacientes que tienen condiciones que podrían interferir con la absorción del fármaco.
• Pacientes que tienen condiciones que podrían interferir con su capacidad para tragar medicamentos orales
• Pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a tomivosertib, azacitidina y/o venetoclax

• Los pacientes que tienen una enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otros, cualquiera de los siguientes, no son elegibles:

  • Infección sistémica no controlada (definida como signos/síntomas continuos relacionados con la infección sin mejoría a pesar de los antibióticos apropiados, terapia antiviral, terapia antifúngica y/u otro tratamiento)
  • Angina de pecho inestable
  • Arritmia ventricular cardíaca, excepto en pacientes que pueden tratarse con éxito con control de frecuencia o agentes antiarrítmicos
  • Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
  • Cualquier otra enfermedad o afección que el investigador tratante considere que podría interferir con el cumplimiento del estudio o comprometer la seguridad del paciente o los criterios de valoración del estudio.
• Pacientes embarazadas o en período de lactancia. Las personas embarazadas están excluidas de este estudio porque la azacitidina está en la categoría D de embarazo según la FDA, con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la mujer embarazada con azacitidina, se debe interrumpir la lactancia si la persona recibe tratamiento con azacitidina.
• El paciente debe evitar consumir toronja, productos de toronja, naranjas de Sevilla (incluida la mermelada que contiene naranjas de Sevilla), carambola o hierba de San Juan antes de la primera dosis anticipada de venetoclax y continuar sin consumir estos agentes mientras esté en tratamiento con ventoclax.