Tomivosertib med Azacitide og Venetoclax for behandling av pasienter med nylig diagnostisert akutt myeloid leukemi som ikke er egnet for intensiv kjemoterapi

Inklusjonskriterier:

• Pasienter >= 18 år

• Pasienter med nylig diagnostisert tidligere ubehandlet AML (basert på International Consensus Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemias) som ikke er egnet for intensiv kjemoterapi basert på ett eller flere av følgende tre kriterier:

  • Alder >= 75 år
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 2 eller 3

  • En eller flere av følgende komorbiditeter:

    • Alvorlig hjertekomorbiditet (inkludert kongestiv hjertesvikt som krever behandling, ejeksjon =< 50 %, kronisk stabil angina, tidligere antracyklineksponering med økt risiko for kardiomyopati)
    • Pulmonal komorbiditet (inkludert diffusjonskapasitet i lungen for karbonmonoksid [DLCO] =< 65 % eller tvungen ekspirasjonsvolum på 1 sekund [FEV1] =< 65 %)
    • Moderat nedsatt leverfunksjon med total bilirubin > 1,5 til 3 ganger øvre normalgrense
    • Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2 til < 45 ml/min/1,73 m^2 (estimat basert på formel for modifikasjon av kosthold ved nyresykdom (MDRD), av lokalt laboratorium)
    • Enhver annen komorbiditet eller molekylær/cytogenetisk subtype av AML (skal dokumenteres i den elektroniske journalen [EMR]) som legen bedømmer ikke ville ha nytte av intensiv kjemoterapi; komorbiditeten og den molekylære/cytogenetiske subtypen av AML må gjennomgås og godkjennes av den ledende rektor før studieregistrering MERK angående tidligere behandling for AML: For sykdomskontroll under screening og før start av syklus 1 dag 1 (C1D1), per institusjonspraksis , kan pasienter få steroider, hydroksyurea eller leukaferese for å kontrollere hvite blodlegemer (WBC). Pasienter kan ha mottatt tidligere hypometylerende middel og/eller venetoklaks og/eller undersøkelsesbehandling for antecedent myeloide neoplasmer. Hydroxyurea kan gis under screening og syklus 1 for å kontrollere WBC
• For pasienter med en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV), må infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi ha en virusmengde som ikke kan påvises i 6 måneder før registrering
• For pasienter med en kjent historie med kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert
• Pasienter med en kjent historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde
• Pasienter må godta seriell benmargsaspirasjon/biopsier
• Effekten av venetoclax og tomivosertib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Azacitidin er klassifisert av Food and Drug Administration (FDA) som en graviditetskategori D-medisin, noe som indikerer at det kan forårsake fosterskader når det administreres til en gravid kvinne. Av disse grunner må pasienter i fertil alder (POCBP) godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon, avholdenhet) og avstå fra å donere egg fra tidspunktet for informert samtykke, så lenge studiebehandlingen varer, og i 30 dager etter avsluttet studieterapi. Skulle en pasient bli gravid eller mistenke at de er gravid mens de eller partneren deres deltar i denne studien, bør de informere sin behandlende lege umiddelbart. Personer med sædproduserende reproduksjonsevne behandlet eller registrert på denne protokollen må også godta å bruke adekvat prevensjon (eller abstinens eller vasektomi) og avstå fra å donere sæd fra tidspunktet for informert samtykke, i løpet av studieterapiens varighet og 30 dager etter fullført av studieterapi.

MERK: En POCBP er enhver person med en eggproduserende forplantningskanal (uavhengig av seksuell legning, har gjennomgått en tubal ligering eller forblir sølibat etter eget valg) som oppfyller følgende kriterier:

• Har ikke gjennomgått hysterektomi eller bilateral ooforektomi

• Har hatt mens på noe tidspunkt i løpet av de foregående 12 påfølgende månedene (og har derfor ikke vært naturlig postmenopausal på > 12 måneder)

  • POCBP må ha en negativ serum beta-underenhet av humant koriongonadotropin (beta-hCG) graviditetstest (sensitivitet på minst 25 mIU/ml) innen 14 dager før registrering på studien og ha en negativ serum beta-hCG graviditetstest (sensitivitet) på minst 25 mIU/ml) innen 72 timer før start av studiebehandling. MERK: Screeningsserumgraviditetstesten kan brukes som test før start av studiebehandlingen hvis den utføres innen 72-timers tidsrammen
  • Pasienter må gi skriftlig, signert og datert informert samtykke før studieregistrering. Pasienten må ha evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Pasienten må være villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet. MERK: Ingen studiespesifikke screeningprosedyrer kan utføres før skriftlig samtykke er innhentet

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
• Pasienter som har en tidligere eller samtidig malignitet som kan forstyrre studiebehandling eller sikkerhet. MERK: Pasienter med en tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet (dvs. kreft under observasjon som ikke krever behandling, resekterbar hudkreft, lavrisikoprostata kreft, duktalt karsinom in situ [DCIS], lobulært karsinom in situ [LCIS], etc.) er kvalifisert etter hovedansvarlig primærforsker (PI). Pasienter med tidligere myelodysplastisk syndrom (MDS) eller myeloproliferative neoplasmer (MPN) er kvalifiserte
• Pasienter som har tilstander som kan forstyrre legemiddelabsorpsjonen
• Pasienter som har tilstander som vil forstyrre deres evne til å svelge orale medisiner
• Pasienter som har en historie med allergiske reaksjoner knyttet til forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som tomivosertib, azacitidin og/eller venetoklaks

• Pasienter som har en ukontrollert sammenfallende sykdom, inkludert, men ikke begrenset til noen av følgende, er ikke kvalifisert:

  • Ukontrollert systemisk infeksjon (definert som pågående tegn/symptomer relatert til infeksjonen uten bedring til tross for passende antibiotika, antiviral terapi, antifungal terapi og/eller annen behandling)
  • Ustabil angina pectoris
  • Hjerteventrikulær arytmi, bortsett fra pasienter som med hell kan behandles med frekvenskontroll eller antiarytmiske midler
  • Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
  • Enhver annen sykdom eller tilstand som behandlende etterforsker mener vil forstyrre studieoverholdelse eller ville kompromittere pasientens sikkerhet eller studieendepunkter
• Pasienter som er gravide eller ammer. Gravide personer er ekskludert fra denne studien fordi azacitidin er graviditetskategori D i henhold til FDA, med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av den gravide personen med azacitidin, bør amming avbrytes hvis personen behandles med azacitidin.
• Pasienten må unngå å konsumere grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-appelsiner (inkludert marmelade som inneholder Sevilla-appelsiner), stjernefrukt eller johannesurt før den forventede første dosen av venetoklaks og fortsette å ikke konsumere disse midlene under behandling med ventoclax