Tomivosertib met Azacitide en Venetoclax voor de behandeling van patiënten met nieuw gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie die niet geschikt zijn voor intensieve chemotherapie

Inclusiecriteria:

• Patiënten leeftijd >= 18 jaar

• Patiënten met nieuw gediagnosticeerde, niet eerder behandelde AML (gebaseerd op de internationale consensusclassificatie van myeloïde neoplasmata en acute leukemieën) die niet geschikt zijn voor intensieve chemotherapie op basis van een of meer van de volgende drie criteria:

  • Leeftijd >= 75 jaar
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 2 of 3

  • Een of meer van de volgende comorbiditeiten:

    • Ernstige cardiale comorbiditeit (waaronder congestief hartfalen dat behandeling vereist, ejectie =< 50%, chronische stabiele angina, eerdere blootstelling aan anthracycline met verhoogd risico op cardiomyopathie)
    • Pulmonale comorbiditeit (inclusief diffusiecapaciteit van de long voor koolmonoxide [DLCO] =< 65% of geforceerd expiratoir volume in 1 seconde [FEV1] =< 65%)
    • Matige leverfunctiestoornis met totaal bilirubine > 1,5 tot 3 maal de bovengrens van normaal
    • Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2 tot < 45 ml/min/1,73 m^2 (schatting gebaseerd op de formule Modification of Diet in Renal Disease (MDRD), door lokaal laboratorium)
    • Elke andere comorbiditeit of moleculair/cytogenetisch subtype van AML (te documenteren in het elektronisch medisch dossier [EMR]) waarvan de arts oordeelt dat deze geen baat zou hebben bij intensieve chemotherapie; de comorbiditeit en het moleculaire/cytogenetische subtype van AML moet worden beoordeeld en goedgekeurd door de hoofdonderzoeker voordat de studie wordt ingeschreven OPMERKING met betrekking tot eerdere behandeling voor AML: Voor ziektebestrijding tijdens screening en vóór de start van cyclus 1 dag 1 (C1D1), per instellingspraktijk kunnen patiënten steroïden, hydroxyurea of ​​leukaferese krijgen om de witte bloedcellen (WBC) onder controle te houden. Patiënten hebben mogelijk eerder een hypomethyleringsmiddel en/of venetoclax en/of een onderzoeksbehandeling gekregen voor antecedent myeloïde neoplasma. Hydroxyurea kan tijdens de screening en cyclus 1 worden gegeven om WBC onder controle te houden
• Voor patiënten met een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), moeten geïnfecteerde patiënten die effectieve antiretrovirale therapie krijgen, een virale lading hebben die niet detecteerbaar is gedurende 6 maanden voorafgaand aan registratie
• Voor patiënten met een bekende voorgeschiedenis van chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie, moet de HBV-virale lading niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van hepatitis C-virus (HCV)-infectie moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben
• Patiënten moeten akkoord gaan met seriële beenmergpunctie/-biopten
• De effecten van venetoclax en tomivosertib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Azacitidine is door de Food and Drug Administration (FDA) geclassificeerd als een medicijn voor zwangerschapscategorie D, wat aangeeft dat het foetale schade kan toebrengen wanneer het wordt toegediend aan een zwangere vrouw. Om deze redenen moeten patiënten in de vruchtbare leeftijd (POCBP) ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) en af ​​te zien van het doneren van eicellen vanaf het moment van geïnformeerde toestemming, voor de duur van de studiebehandeling, en gedurende 30 dagen na voltooiing van de studietherapie. Als een patiënt zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of hun partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij onmiddellijk hun behandelend arts hiervan op de hoogte te stellen. Mensen met spermaproducerende reproductieve capaciteit die worden behandeld of ingeschreven volgens dit protocol, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (of onthouding of vasectomie) en vanaf het moment van geïnformeerde toestemming, voor de duur van de studietherapie en 30 dagen na voltooiing geen sperma meer te doneren van studietherapie.

OPMERKING: Een POCBP is elke persoon met een eierproducerend voortplantingsstelsel (ongeacht seksuele geaardheid, die een afbinding van de eileiders heeft ondergaan of naar keuze celibatair blijft) die aan de volgende criteria voldoet:

• Heeft geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie ondergaan

• Heeft op enig moment menstruatie gehad in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden (en is daarom niet van nature postmenopauzaal geweest gedurende > 12 maanden)

  • POCBP moet een negatieve serum bèta-subeenheid van humaan choriongonadotrofine (bèta-hCG) zwangerschapstest hebben (gevoeligheid van ten minste 25 mIU/ml) binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie voor onderzoek en een negatieve serum bèta-hCG zwangerschapstest hebben (gevoeligheid van ten minste 25 mIE/ml) binnen 72 uur voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. OPMERKING: De screeningserumzwangerschapstest kan worden gebruikt als test voorafgaand aan de start van de studiebehandeling als deze wordt uitgevoerd binnen het tijdsbestek van 72 uur
  • Patiënten moeten voorafgaand aan de studieregistratie schriftelijke, ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming geven. De patiënt moet het vermogen hebben om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen. De patiënt moet bereid en in staat zijn om het protocol voor de duur van het onderzoek na te leven. OPMERKING: Er mogen geen onderzoeksspecifieke screeningsprocedures worden uitgevoerd totdat schriftelijke toestemming is verkregen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit die de studiebehandeling of veiligheid kan verstoren. OPMERKING: Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke voorgeschiedenis of behandeling niet het potentieel heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren (d.w.z. kankers die worden geobserveerd waarvoor geen behandeling nodig is, resectabele huidkanker, prostaatkanker met een laag risico). kanker, ductaal carcinoom in situ [DCIS], lobulair carcinoom in situ [LCIS], enz.) komen in aanmerking per leidende primaire onderzoeker (PI) naar goeddunken. Patiënten met eerder myelodysplastisch syndroom (MDS) of myeloproliferatieve neoplasmata (MPN) komen in aanmerking
• Patiënten met aandoeningen die de opname van geneesmiddelen zouden kunnen verstoren
• Patiënten met aandoeningen die hun vermogen om orale medicatie te slikken zouden kunnen verstoren
• Patiënten met een voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als tomivosertib, azacitidine en/of venetoclax

• Patiënten met een ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot een van de volgende, komen niet in aanmerking:

  • Ongecontroleerde systemische infectie (gedefinieerd als aanhoudende tekenen/symptomen gerelateerd aan de infectie zonder verbetering ondanks geschikte antibiotica, antivirale therapie, antischimmeltherapie en/of andere behandeling)
  • Instabiele angina pectoris
  • Cardiale ventriculaire aritmie, behalve bij patiënten die met succes kunnen worden behandeld met frequentiecontrole of anti-aritmica
  • Psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
  • Elke andere ziekte of aandoening waarvan de behandelend onderzoeker denkt dat deze de naleving van de studie zou verstoren of de veiligheid van de patiënt of de eindpunten van de studie in gevaar zou brengen
• Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven. Zwangere mensen zijn uitgesloten van deze studie omdat azacitidine zwangerschapscategorie D is volgens de FDA, met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de zwangere met azacitidine, moet de borstvoeding worden gestaakt als de persoon wordt behandeld met azacitidine.
• De patiënt moet vóór de verwachte eerste dosis venetoclax het gebruik van grapefruit, grapefruitproducten, Sevilla-sinaasappelen (inclusief marmelade met Sevilla-sinaasappelen), sterfruit of sint-janskruid vermijden en deze middelen niet blijven gebruiken tijdens de behandeling met ventoclax