Tomivosertib med Azacitide og Venetoclax til behandling af patienter med nyligt diagnosticeret akut myeloid leukæmi, som ikke er egnet til intensiv kemoterapi

Inklusionskriterier:

• Patienter er >= 18 år

• Patienter med nyligt diagnosticeret tidligere ubehandlet AML (baseret på den internationale konsensusklassifikation af myeloide neoplasmer og akutte leukæmier), som ikke er egnede til intensiv kemoterapi baseret på et eller flere af følgende tre kriterier:

  • Alder >= 75 år
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 2 eller 3

  • En eller flere af følgende følgesygdomme:

    • Alvorlig hjertekomorbiditet (herunder kongestiv hjerteinsufficiens, der kræver behandling, ejektion =< 50 %, kronisk stabil angina, tidligere antracyklineksponering med øget risiko for kardiomyopati)
    • Pulmonal komorbiditet (herunder diffusionskapacitet i lungen for kulilte [DLCO] =< 65 % eller forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund [FEV1] =< 65 %)
    • Moderat nedsat leverfunktion med total bilirubin > 1,5 til 3 gange den øvre normalgrænse
    • Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2 til < 45 ml/min/1,73 m^2 (estimering baseret på modifikation af diæt ved nyresygdom (MDRD) formel, af lokalt laboratorium)
    • Enhver anden komorbiditet eller molekylær/cytogenetisk subtype af AML (skal dokumenteres i den elektroniske journal [EMR]), som lægen vurderer ikke ville have gavn af intensiv kemoterapi; komorbiditeten og den molekylære/cytogenetiske subtype af AML skal gennemgås og godkendes af den ledende principal investigator før studieindskrivning. , kan patienter modtage steroider, hydroxyurinstof eller leukaferese for at kontrollere hvide blodlegemer (WBC). Patienter kan tidligere have modtaget hypomethylerende middel og/eller venetoclax og/eller undersøgelsesbehandling for antecedent myeloid neoplasma. Hydroxyurea kan gives under screening og cyklus 1 for at kontrollere WBC
• For patienter med en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV), skal inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling have en viral belastning, der ikke kan påvises i 6 måneder før registrering
• For patienter med en kendt anamnese med kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion, skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv terapi, hvis indiceret
• Patienter med en kendt historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning
• Patienter skal acceptere seriel knoglemarvsaspiration/biopsier
• Virkningerne af venetoclax og tomivosertib på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Azacitidin er klassificeret af Food and Drug Administration (FDA) som en graviditetskategori D-medicin, hvilket indikerer, at det kan forårsage fosterskader, når det administreres til en gravid kvinde. Af disse grunde skal patienter i den fødedygtige alder (POCBP) acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention, afholdenhed) og afstå fra at donere æg fra tidspunktet for informeret samtykke, så længe undersøgelsesbehandlingen varer, og i 30 dage efter afslutning af studieterapi. Hvis en patient bliver gravid eller har mistanke om, at de er gravid, mens de eller deres partner deltager i denne undersøgelse, skal de straks informere deres behandlende læge. Personer med sædproducerende reproduktionsevne, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention (eller abstinens eller vasektomi) og afstå fra at donere sæd fra tidspunktet for informeret samtykke, i løbet af undersøgelsesterapien og 30 dage efter afslutningen. af studieterapi.

BEMÆRK: En POCBP er enhver person med en ægproducerende forplantningskanal (uanset seksuel orientering, har gennemgået en tubal ligering eller forbliver cølibat efter eget valg), som opfylder følgende kriterier:

• Har ikke gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi

• Har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder (og har derfor ikke været naturligt postmenopausal i > 12 måneder)

  • POCBP skal have en negativ serum beta-underenhed af humant choriongonadotropin (beta-hCG) graviditetstest (følsomhed på mindst 25 mIU/ml) inden for 14 dage før registrering på undersøgelsen og have en negativ serum beta-hCG graviditetstest (sensitivitet) på mindst 25 mIU/ml) inden for 72 timer før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen. BEMÆRK: Screeningsserumgraviditetstesten kan bruges som test før start af undersøgelsesbehandling, hvis den udføres inden for 72-timers tidsrammen
  • Patienter skal give skriftligt, underskrevet og dateret informeret samtykke forud for undersøgelsesregistrering. Patienten skal have evnen til at forstå og være villig til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Patienten skal være villig og i stand til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed. BEMÆRK: Der må ikke udføres undersøgelsesspecifikke screeningsprocedurer, før der er indhentet skriftligt samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Patienter, som har en tidligere eller samtidig malignitet, der kan forstyrre undersøgelsesbehandling eller sikkerhed. BEMÆRK: Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet (dvs. kræfttilfælde under observation, som ikke kræver behandling, resekterbar hudkræft, lavrisikoprostata cancer, duktalt carcinom in situ [DCIS], lobulært carcinom in situ [LCIS] osv.) er berettiget efter den primære primære investigator (PI) skøn. Patienter med tidligere myelodysplastisk syndrom (MDS) eller myeloproliferative neoplasmer (MPN) er kvalificerede
• Patienter, der har tilstande, der ville forstyrre lægemiddelabsorptionen
• Patienter, der har tilstande, der ville forstyrre deres evne til at sluge oral medicin
• Patienter, der har en historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som tomivosertib, azacitidin og/eller venetoclax

• Patienter, der har en ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, nogen af ​​følgende, er ikke kvalificerede:

  • Ukontrolleret systemisk infektion (defineret som vedvarende tegn/symptomer relateret til infektionen uden bedring på trods af passende antibiotika, antiviral terapi, svampedræbende terapi og/eller anden behandling)
  • Ustabil angina pectoris
  • Hjerteventrikulær arytmi, bortset fra patienter, der med succes kan behandles med hastighedskontrol eller antiarytmiske midler
  • Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
  • Enhver anden sygdom eller tilstand, som den behandlende investigator mener vil forstyrre undersøgelsens overensstemmelse eller ville kompromittere patientens sikkerhed eller undersøgelsens endepunkter
• Patienter, der er gravide eller ammende. Gravide er udelukket fra denne undersøgelse, fordi azacitidin er graviditetskategori D ifølge FDA, med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af den gravide person med azacitidin, bør amning afbrydes, hvis personen behandles med azacitidin.
• Patienten skal undgå at indtage grapefrugt, grapefrugtprodukter, Sevilla-appelsiner (inklusive marmelade indeholdende Sevilla-appelsiner), stjernefrugt eller perikon før den forventede første dosis venetoclax og fortsætte med ikke at indtage disse midler, mens de er i behandling med ventoclax