Tomivosertib avec azacitide et vénétoclax pour le traitement des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë nouvellement diagnostiquée qui ne conviennent pas à une chimiothérapie intensive

Critère d'intégration:

• Âge des patients> = 18 ans

• Patients atteints de LAM nouvellement diagnostiquée et non traitée (basée sur la classification consensuelle internationale des néoplasmes myéloïdes et des leucémies aiguës) qui ne se prêtent pas à une chimiothérapie intensive sur la base d'un ou plusieurs des trois critères suivants :

  • Âge >= 75 ans
  • Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 ou 3

  • Une ou plusieurs des comorbidités suivantes :

    • Comorbidité cardiaque sévère (y compris insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement, éjection = < 50 %, angor chronique stable, exposition antérieure à l'anthracycline avec risque accru de cardiomyopathie)
    • Comorbidité pulmonaire (dont capacité de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone [DLCO] =< 65% ou volume expiratoire maximal en 1 seconde [FEV1] =< 65%)
    • Insuffisance hépatique modérée avec bilirubine totale > 1,5 à 3 fois la limite supérieure de la normale
    • Débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) >= 30 mL/min/1,73 m^2 à < 45 ml/min/1,73 m^2 (estimation basée sur la formule Modification of Diet in Renal Disease (MDRD), par le laboratoire local)
    • Toute autre comorbidité ou sous-type moléculaire/cytogénétique de LAM (à documenter dans le dossier médical électronique [DME]) que le médecin juge ne bénéficierait pas d'une chimiothérapie intensive ; la comorbidité et le sous-type moléculaire/cytogénétique de la LAM doivent être examinés et approuvés par l'investigateur principal avant l'inscription à l'étude , les patients peuvent recevoir des stéroïdes, de l'hydroxyurée ou une leucaphérèse pour contrôler les globules blancs (WBC). Les patients peuvent avoir reçu un agent hypométhylant et/ou du vénétoclax et/ou un traitement expérimental pour un néoplasme myéloïde antérieur. L'hydroxyurée peut être administrée pendant le dépistage et le cycle 1 pour contrôler WBC
• Pour les patients ayant des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH), les patients infectés sous traitement antirétroviral efficace doivent avoir une charge virale indétectable pendant 6 mois avant l'enregistrement
• Pour les patients ayant des antécédents connus d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué
• Les patients ayant des antécédents connus d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable
• Les patients doivent accepter les ponctions/biopsies de moelle osseuse en série
• Les effets du vénétoclax et du tomivosertib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. L'azacitidine est classée par la Food and Drug Administration (FDA) comme un médicament de grossesse de catégorie D, indiquant qu'elle peut nuire au fœtus lorsqu'elle est administrée à une femme enceinte. Pour ces raisons, les patientes en âge de procréer (POCBP) doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) et s'abstenir de donner des ovules à partir du moment du consentement éclairé, pendant la durée du traitement à l'étude, et pendant 30 jours après la fin du traitement à l'étude. Si une patiente tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les personnes ayant une capacité de reproduction productrice de sperme traitées ou inscrites à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate (ou l'abstinence ou la vasectomie) et s'abstenir de donner du sperme à partir du moment du consentement éclairé, pendant la durée du traitement à l'étude et 30 jours après la fin de la thérapie d'étude.

REMARQUE : Un POCBP est toute personne ayant un appareil reproducteur ovule (quelle que soit son orientation sexuelle, ayant subi une ligature des trompes ou restant célibataire par choix) qui répond aux critères suivants :

• N'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale

• A eu ses règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents (et n'a donc pas été naturellement ménopausée depuis > 12 mois)

  • Le POCBP doit avoir un test de grossesse négatif de la sous-unité bêta sérique de la gonadotrophine chorionique humaine (bêta-hCG) (sensibilité d'au moins 25 mUI/mL) dans les 14 jours précédant l'inscription à l'étude et avoir un test de grossesse bêta-hCG sérique négatif (sensibilité d'au moins 25 mUI/mL) dans les 72 heures précédant le début du traitement à l'étude. REMARQUE : Le test de grossesse sérique de dépistage peut être utilisé comme test avant le début du traitement à l'étude s'il est effectué dans le délai de 72 heures.
  • Les patients doivent fournir un consentement éclairé écrit, signé et daté avant l'inscription à l'étude. Le patient doit avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. Le patient doit être disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude. REMARQUE : Aucune procédure de dépistage spécifique à l'étude ne peut être effectuée tant qu'un consentement écrit n'a pas été obtenu.

Critère d'exclusion:

• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Les patients qui ont une tumeur maligne antérieure ou concomitante qui peut interférer avec le traitement ou la sécurité de l'étude. REMARQUE : Patients ayant une affection maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental (c.-à-d., cancers sous observation qui ne nécessitent pas de traitement, cancer de la peau résécable, cancer, carcinome canalaire in situ [CCIS], carcinome lobulaire in situ [CCIS], etc.) sont éligibles à la discrétion de l'investigateur principal (PI) principal. Les patients ayant des antécédents de syndrome myélodysplasique (SMD) ou de néoplasmes myéloprolifératifs (MPN) sont éligibles
• Les patients qui ont des conditions qui interféreraient avec l'absorption des médicaments
• Les patients qui ont des conditions qui interféreraient avec leur capacité à avaler des médicaments oraux
• Patients ayant des antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au tomivosertib, à l'azacitidine et/ou au vénétoclax

• Les patients qui ont une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants, ne sont pas éligibles :

  • Infection systémique non contrôlée (définie comme des signes/symptômes continus liés à l'infection sans amélioration malgré des antibiotiques appropriés, un traitement antiviral, un traitement antifongique et/ou un autre traitement)
  • Angine de poitrine instable
  • Arythmie ventriculaire cardiaque, sauf pour les patients qui peuvent être traités avec succès avec un contrôle de la fréquence ou des agents anti-arythmiques
  • Maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
  • Toute autre maladie ou condition qui, selon l'investigateur traitant, interférerait avec la conformité à l'étude ou compromettrait la sécurité du patient ou les critères d'évaluation de l'étude
• Patientes enceintes ou allaitantes. Les personnes enceintes sont exclues de cette étude car l'azacitidine est de catégorie de grossesse D selon la FDA, avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la femme enceinte par l'azacitidine, l'allaitement doit être interrompu si la personne est traitée par l'azacitidine.
• Le patient doit éviter de consommer du pamplemousse, des produits à base de pamplemousse, des oranges de Séville (y compris de la marmelade contenant des oranges de Séville), des caramboles ou du millepertuis avant la première dose prévue de vénétoclax et continuer à ne pas consommer ces agents pendant le traitement par ventoclax