Томивосертиб с азацитидом и венетоклаксом для лечения пациентов с недавно диагностированным острым миелоидным лейкозом, которым противопоказана интенсивная химиотерапия

Критерии включения:

• Возраст пациентов >= 18 лет

• Пациенты с впервые диагностированным ранее нелеченным ОМЛ (на основе Международной согласованной классификации миелоидных новообразований и острых лейкозов), которым противопоказана интенсивная химиотерапия на основании одного или нескольких из следующих трех критериев:

  • Возраст >= 75 лет
  • Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 2 или 3

  • Одно или несколько из следующих сопутствующих заболеваний:

    • Тяжелая сопутствующая сердечная патология (включая застойную сердечную недостаточность, требующую лечения, выброс < 50%, хроническая стабильная стенокардия, предшествующее применение антрациклинов с повышенным риском кардиомиопатии)
    • Сопутствующая легочная патология (включая диффузионную способность легких по монооксиду углерода [DLCO] = < 65% или объем форсированного выдоха за 1 секунду [ОФВ1] = < 65%)
    • Умеренная печеночная недостаточность с общим билирубином в 1,5–3 раза выше верхней границы нормы.
    • Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) >= 30 мл/мин/1,73 m^2 до < 45 мл/мин/1,73 м ^ 2 (оценка на основе формулы «Модификация диеты при заболеваниях почек» (MDRD), проведенной местной лабораторией)
    • Любое другое сопутствующее заболевание или молекулярный/цитогенетический подтип ОМЛ (должен быть задокументирован в электронной медицинской карте [EMR]), который, по мнению врача, не принесет пользы от интенсивной химиотерапии; сопутствующая патология и молекулярный/цитогенетический подтип ОМЛ должны быть рассмотрены и одобрены ведущим исследователем до включения в исследование ПРИМЕЧАНИЕ относительно предшествующего лечения ОМЛ: для контроля заболевания во время скрининга и до начала цикла 1 день 1 (C1D1), в соответствии с практикой учреждения пациенты могут получать стероиды, гидроксимочевину или лейкаферез для контроля лейкоцитов (WBC). Пациенты могли ранее получать гипометилирующий агент и/или венетоклакс и/или экспериментальное лечение предшествующего миелоидного новообразования. Гидроксимочевину можно вводить во время скрининга и цикла 1 для контроля лейкоцитов.
• Для пациентов с известной историей вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) инфицированные пациенты, получающие эффективную антиретровирусную терапию, должны иметь неопределяемую вирусную нагрузку в течение 6 месяцев до регистрации.
• У пациентов с известным хроническим гепатитом В (ВГВ) в анамнезе вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана
• Пациенты с известным анамнезом инфекции вируса гепатита С (ВГС) должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
• Пациенты должны согласиться на серийную аспирацию/биопсию костного мозга.
• Влияние венетоклакса и томивосертиба на развивающийся плод человека неизвестно. Азацитидин классифицируется Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) как препарат категории D при беременности, что указывает на то, что он может нанести вред плоду при введении беременной женщине. По этим причинам пациентки с детородным потенциалом (POCBP) должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) и воздерживаться от донорства яйцеклеток с момента получения информированного согласия, на время лечения в рамках исследования и в течение 30 дней после завершения исследуемой терапии. Если пациентка забеременеет или подозревает, что беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Люди с репродуктивной способностью спермы, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (воздержания или вазэктомии) и воздерживаться от донорства спермы с момента получения информированного согласия, в течение всего периода исследуемой терапии и в течение 30 дней после ее завершения. исследовательской терапии.

ПРИМЕЧАНИЕ: POCBP — это любое лицо с репродуктивными путями, производящими яйцеклетки (независимо от сексуальной ориентации, перенесшее перевязку маточных труб или сохраняющее целомудрие по выбору), которое соответствует следующим критериям:

• Не подвергался гистерэктомии или двусторонней овариэктомии

• Были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд (и, следовательно, не было естественной постменопаузы в течение > 12 месяцев)

  • POCBP должен иметь отрицательный результат теста на беременность на бета-субъединицу хорионического гонадотропина человека (бета-ХГЧ) в сыворотке (чувствительность не менее 25 мМЕ/мл) в течение 14 дней до регистрации в исследовании и иметь отрицательный результат теста на беременность бета-ХГЧ в сыворотке (чувствительность не менее 25 мМЕ/мл) в течение 72 часов до начала исследуемого лечения. ПРИМЕЧАНИЕ. Скрининговый сывороточный тест на беременность можно использовать в качестве теста до начала исследуемого лечения, если он проводится в течение 72 часов.
  • Пациенты должны предоставить письменное, подписанное и датированное информированное согласие до регистрации в исследовании. Пациент должен иметь возможность понимать и быть готовым подписать письменный документ информированного согласия. Пациент должен быть готов и способен соблюдать протокол на протяжении всего исследования. ПРИМЕЧАНИЕ. Никакие процедуры скрининга, относящиеся к конкретному исследованию, не могут быть выполнены до тех пор, пока не будет получено письменное согласие.

Критерий исключения:

• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе или сопутствующими заболеваниями, которые могут повлиять на исследуемое лечение или безопасность. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима (т.е. рак под наблюдением, который не требует лечения, операбельный рак кожи, простата низкого риска). рак, протоковая карцинома in situ [DCIS], дольковая карцинома in situ [LCIS] и т. д.) подходят на усмотрение ведущего главного исследователя (PI). Пациенты с предшествующим миелодиспластическим синдромом (МДС) или миелопролиферативными новообразованиями (МПН) имеют право на участие.
• Пациенты с состояниями, препятствующими всасыванию лекарств.
• Пациенты, у которых есть состояния, которые могут помешать их способности глотать пероральные лекарства.
• Пациенты с аллергическими реакциями в анамнезе на соединения, сходные по химическому или биологическому составу с томивосертибом, азацитидином и/или венетоклаксом.

• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, любое из следующего, не имеют права:

  • Неконтролируемая системная инфекция (определяемая как продолжающиеся признаки/симптомы, связанные с инфекцией, без улучшения, несмотря на соответствующие антибиотики, противовирусную терапию, противогрибковую терапию и/или другое лечение)
  • Нестабильная стенокардия
  • Сердечная желудочковая аритмия, за исключением пациентов, которых можно успешно лечить с помощью контроля ЧСС или антиаритмических средств.
  • Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования
  • Любое другое заболевание или состояние, которое, по мнению лечащего исследователя, может помешать соблюдению режима исследования или поставить под угрозу безопасность пациента или конечные точки исследования.
• Пациенты, которые беременны или кормят грудью. Беременные люди исключены из этого исследования, поскольку азацитидин относится к категории D при беременности согласно FDA и может оказывать тератогенное или абортивное действие. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск побочных эффектов у грудных детей, вторичных по отношению к лечению беременной женщины азацитидином, следует прекратить грудное вскармливание, если человек получает лечение азацитидином.
• Пациент должен избегать употребления грейпфрута, продуктов из грейпфрута, севильских апельсинов (включая мармелад, содержащий севильские апельсины), карамболы или зверобоя перед предполагаемой первой дозой венетоклакса и продолжать не употреблять эти вещества во время лечения венетоклаксом.