Tomivosertib Azacitiddal és Venetoclaxszal újonnan diagnosztizált akut myeloid leukémiában szenvedő betegek kezelésére, akik nem alkalmasak intenzív kemoterápiára

Bevételi kritériumok:

• A betegek életkora >= 18 év

• Újonnan diagnosztizált, korábban kezeletlen AML-ben szenvedő betegek (a myeloid neoplazmák és akut leukémiák nemzetközi konszenzusos osztályozása alapján), akik nem alkalmasak intenzív kemoterápiára a következő három kritérium közül egy vagy több alapján:

  • Életkor >= 75 év
  • Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 2 vagy 3

  • Az alábbi társbetegségek közül egy vagy több:

    • Súlyos szívkomorbiditás (beleértve a kezelést igénylő pangásos szívelégtelenséget, ejekció = < 50%, krónikus stabil angina, korábbi antraciklin expozíció, fokozott kardiomiopátia kockázattal)
    • Tüdőkomorbiditás (beleértve a tüdő szén-monoxid diffúziós kapacitását [DLCO] = < 65% vagy a kényszerített kilégzési térfogat 1 másodperc alatt [FEV1] = < 65%)
    • Közepes fokú májkárosodás, ahol az összbilirubin a normálérték felső határának 1,5-3-szorosa felett van
    • Becsült glomeruláris filtrációs sebesség (eGFR) >= 30 ml/perc/1,73 m^2 - < 45 ml/perc/1,73 m^2 (a vesebetegségben szenvedő étrend módosításának (MDRD) képletén alapuló becslés, helyi laboratórium)
    • Az AML bármely egyéb komorbiditása vagy molekuláris/citogenetikai altípusa (dokumentálni kell az elektronikus kórlapban [EMR]), amelyről az orvos megítélése szerint nem lenne előnyös az intenzív kemoterápia; az AML komorbiditását és molekuláris/citogenetikai altípusát a vizsgálatvezető vezetőnek felül kell vizsgálnia és jóvá kell hagynia a vizsgálatba való felvétel előtt. MEGJEGYZÉS az AML előzetes kezelésével kapcsolatban: A betegség ellenőrzésére a szűrés során és az 1. ciklus kezdete előtt 1. nap (C1D1), intézményi gyakorlatonként , a betegek szteroidokat, hidroxi-karbamidot vagy leukaferézist kaphatnak a fehérvérsejtek (WBC) szabályozására. Előfordulhat, hogy a betegek előzetesen hipometilező szert és/vagy venetoclaxot kaptak és/vagy vizsgálati kezelést kaptak a megelőző myeloid neoplazma miatt. Hidroxi-karbamid adható a szűrés és az 1. ciklus során a WBC szabályozására
• Azon betegek esetében, akiknek a kórelőzményében humán immunhiány vírus (HIV) szerepel, a hatékony antiretrovirális kezelésben részesülő fertőzött betegek vírusterhelése a regisztrációt megelőző 6 hónapig nem mutatható ki.
• Azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzés szerepel, a HBV vírusterhelésnek észlelhetetlennek kell lennie a szuppresszív kezelés során, ha indokolt.
• Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében ismert hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, kezelni és meg kell gyógyítani. A jelenleg kezelés alatt álló HCV-fertőzésben szenvedő betegek jogosultak, ha nem észlelhető HCV-vírusterhelésük
• A betegeknek el kell fogadniuk a sorozatos csontvelő-leszívást/biopsziát
• A venetoclax és a tomivosertib hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Az azacitidint a Food and Drug Administration (FDA) a D terhességi kategóriájú gyógyszernek minősítette, jelezve, hogy magzati károsodást okozhat, ha terhes nőnek adják be. Ezen okok miatt a fogamzóképes korú betegeknek (POCBP) bele kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer, absztinencia) használatába, és tartózkodniuk kell a petesejt adományozásától a tájékozott beleegyezés időpontjától kezdve a vizsgálati kezelés időtartama alatt, és a vizsgálati terápia befejezését követő 30 napig. Ha egy beteg teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. A spermiumtermelő reproduktív képességgel rendelkező, ezzel a protokollal kezelt vagy beíratott személyeknek bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás (vagy absztinencia vagy vazektómia) alkalmazásába, és tartózkodniuk kell a sperma adományozásától a beleegyezés időpontjától, a vizsgálati terápia időtartama alatt és a befejezést követő 30 napig. tanulmányi terápia.

MEGJEGYZÉS: A POCBP minden olyan személy, akinek petesejttermelő reproduktív rendszere van (függetlenül a szexuális irányultságtól, átesett petevezeték-lekötésen vagy választása szerint cölibátusban maradt), aki megfelel a következő kritériumoknak:

• Nem esett át méheltávolításon vagy kétoldali peteeltávolításon

• Az előző 12 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja (és ezért több mint 12 hónapja nem volt természetes posztmenopauzában)

  • A POCBP-nek negatívnak kell lennie a humán koriongonadotropin (béta-hCG) szérum béta-alegysége terhességi tesztjének (legalább 25 mIU/ml érzékenység) a vizsgálatba való regisztrációt megelőző 14 napon belül, és negatív szérum béta-hCG terhességi teszttel (érzékenység) legalább 25 mIU/ml) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 72 órán belül. MEGJEGYZÉS: A szűrőszérum terhességi teszt használható tesztként a vizsgálati kezelés megkezdése előtt, ha azt a 72 órás időkereten belül végzik el.
  • A betegeknek írásos, aláírt és dátummal ellátott, tájékozott beleegyező nyilatkozatot kell adniuk a vizsgálati regisztráció előtt. A betegnek képesnek kell lennie arra, hogy megértse az írásos beleegyező nyilatkozatot, és készen kell állnia arra, hogy aláírja. A betegnek hajlandónak és képesnek kell lennie arra, hogy megfeleljen a protokollnak a vizsgálat időtartama alatt. MEGJEGYZÉS: A vizsgálatra vonatkozó szűrési eljárások nem végezhetők el addig, amíg írásos beleegyezést nem kaptak

Kizárási kritériumok:

• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak
• Olyan betegek, akiknek korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganata van, amely befolyásolhatja a vizsgálati kezelést vagy a biztonságosságot. MEGJEGYZÉS: Korábbi vagy egyidejű rosszindulatú daganatban szenvedő betegek, akiknek természetes anamnézisében vagy kezelésében nincs lehetőség a vizsgálati séma biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelésére (azaz megfigyelés alatt álló, kezelést nem igénylő rákos megbetegedések, reszekálható bőrrák, alacsony kockázatú prosztatarák rák, ductalis carcinoma in situ [DCIS], lebenyes carcinoma in situ [LCIS] stb.) a vezető elsődleges vizsgáló (PI) mérlegelése szerint jogosultak. Azok a betegek, akik korábban myelodysplasiás szindrómában (MDS) vagy mieloproliferatív neoplazmában (MPN) szenvednek, jogosultak
• Olyan betegek, akiknek olyan állapotai vannak, amelyek befolyásolhatják a gyógyszer felszívódását
• Olyan betegek, akiknek olyan állapotai vannak, amelyek megzavarhatják a szájon át szedett gyógyszerek lenyelését
• Olyan betegek, akiknek kórtörténetében a tomivosertibhez, azacitidinhez és/vagy venetoclaxhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonítható allergiás reakciók fordultak elő

• Nem jogosultak azokra a betegekre, akiknek kontrollálatlan egyidejű betegsége van, beleértve, de nem kizárólagosan az alábbiakat:

  • Nem kontrollált szisztémás fertőzés (a fertőzéshez kapcsolódó, folyamatos jelek/tünetek, amelyek nem javulnak a megfelelő antibiotikumok, vírusellenes terápia, gombaellenes terápia és/vagy egyéb kezelés ellenére)
  • Instabil angina pectoris
  • Szívkamrai aritmia, kivéve azokat a betegeket, akik sikeresen kezelhetők frekvenciaszabályozással vagy antiaritmiás szerekkel
  • Pszichiátriai betegségek/szociális helyzetek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelmények teljesítését
  • Bármilyen más betegség vagy állapot, amelyről a kezelő vizsgáló úgy érzi, hogy megzavarná a vizsgálati megfelelést, vagy veszélyeztetné a beteg biztonságát vagy a vizsgálat végpontjait
• Terhes vagy szoptató betegek. A terheseket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az azacitidin az FDA szerint D terhességi kategóriájú, és teratogén vagy abortív hatást okozhat. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata a várandós személy azacitidinnel történő kezeléséből adódóan, a szoptatást fel kell függeszteni, ha a beteget azacitidinnel kezelik.
• A páciensnek kerülnie kell a grapefruit, grapefruittermékek, sevillai narancs (beleértve a sevillai narancsot tartalmazó lekvárt), csillaggyümölcs vagy orbáncfű fogyasztását a Venetoclax várható első adagja előtt, és továbbra is ne fogyasszon ilyen szereket a ventoclax kezelés alatt.