Tomivosertib mit Azacitid und Venetoclax zur Behandlung von Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie, die für eine intensive Chemotherapie nicht geeignet sind

Einschlusskriterien:

• Patientenalter >= 18 Jahre

• Patienten mit neu diagnostizierter, zuvor unbehandelter AML (basierend auf der internationalen Konsensus-Klassifikation myeloischer Neoplasmen und akuter Leukämien), die aufgrund eines oder mehrerer der folgenden drei Kriterien nicht für eine intensive Chemotherapie geeignet sind:

  • Alter >= 75 Jahre
  • Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 2 oder 3

  • Eine oder mehrere der folgenden Komorbiditäten:

    • Schwere kardiale Komorbidität (einschließlich behandlungsbedürftiger dekompensierter Herzinsuffizienz, Auswurf =< 50 %, chronisch stabile Angina pectoris, frühere Anthrazyklin-Exposition mit erhöhtem Risiko für Kardiomyopathie)
    • Pulmonale Komorbidität (einschließlich Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid [DLCO] = < 65 % oder forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde [FEV1] = < 65 %)
    • Mäßige Leberfunktionsstörung mit Gesamtbilirubin > 1,5- bis 3-facher Obergrenze des Normalwerts
    • Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2 bis < 45 ml/min/1,73 m^2 (Schätzung basierend auf der Formel „Modification of Diet in Renal Disease“ (MDRD) des örtlichen Labors)
    • Jede andere Komorbidität oder molekularer/zytogenetischer Subtyp der AML (in der elektronischen Patientenakte [EMR] zu dokumentieren), die nach Einschätzung des Arztes nicht von einer intensiven Chemotherapie profitieren würde; Die Komorbidität und der molekulare/zytogenetische Subtyp der AML müssen vor der Aufnahme in die Studie vom leitenden Hauptprüfarzt überprüft und genehmigt werden. HINWEIS zur vorherigen Behandlung der AML: Zur Krankheitskontrolle während des Screenings und vor Beginn des Zyklus 1 Tag 1 (C1D1), gemäß institutioneller Praxis können Patienten Steroide, Hydroxyharnstoff oder Leukapherese erhalten, um die weißen Blutkörperchen (WBC) zu kontrollieren. Die Patienten haben möglicherweise zuvor ein hypomethylierendes Mittel und/oder Venetoclax und/oder eine Prüfbehandlung für vorangegangene myeloische Neoplasien erhalten. Hydroxyharnstoff kann während des Screenings und Zyklus 1 verabreicht werden, um WBC zu kontrollieren
• Bei Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) muss bei infizierten Patienten, die eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten, eine Viruslast für 6 Monate vor der Registrierung nicht nachweisbar sein
• Bei Patienten mit bekannter Vorgeschichte einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion darf die HBV-Viruslast bei einer unterdrückenden Therapie, falls angezeigt, nicht nachweisbar sein
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben
• Die Patienten müssen einer seriellen Knochenmarkpunktion/-biopsie zustimmen
• Die Auswirkungen von Venetoclax und Tomivosertib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Azacitidin wird von der Food and Drug Administration (FDA) als Schwangerschaftsmedikament der Kategorie D eingestuft, was darauf hinweist, dass es bei Verabreichung an eine schwangere Frau den Fötus schädigen kann. Aus diesen Gründen müssen Patientinnen im gebärfähigen Alter (POCBP) zustimmen, eine angemessene Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden und ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung für die Dauer der Studienbehandlung keine Eizellen zu spenden für 30 Tage nach Abschluss der Studientherapie. Sollte eine Patientin schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihre Partnerin an dieser Studie teilnehmen, sollten sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Personen mit reproduktionsfähiger Spermienproduktion, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen sich ebenfalls bereit erklären, eine angemessene Empfängnisverhütung (oder Abstinenz oder Vasektomie) anzuwenden und ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung, für die Dauer der Studientherapie und 30 Tage nach Abschluss keine Spermien zu spenden der Studientherapie.

HINWEIS: Ein POCBP ist jede Person mit einem eiproduzierenden Fortpflanzungstrakt (unabhängig von der sexuellen Orientierung, nach einer Tubenligatur oder nach Wahl zölibatär), die die folgenden Kriterien erfüllt:

• Hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen

• Hatte in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt eine Menstruation (und war daher seit > 12 Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal)

  • POCBP muss innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung für die Studie einen negativen Serum-Beta-Untereinheit des humanen Choriongonadotropins (Beta-hCG) Schwangerschaftstest (Sensitivität von mindestens 25 mIU/ml) und einen negativen Serum-Beta-hCG-Schwangerschaftstest (Sensitivität von mindestens 25 mIU/ml) innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung. HINWEIS: Der Screening-Serum-Schwangerschaftstest kann als Test vor Beginn der Studienbehandlung verwendet werden, wenn er innerhalb des 72-Stunden-Zeitrahmens durchgeführt wird
  • Die Patienten müssen vor der Studienregistrierung eine schriftliche, unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung abgeben. Der Patient muss in der Lage sein zu verstehen und bereit sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen. Der Patient muss bereit und in der Lage sein, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten. HINWEIS: Es dürfen keine studienspezifischen Screening-Verfahren durchgeführt werden, bis eine schriftliche Zustimmung eingeholt wurde

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Patienten mit einer früheren oder gleichzeitig bestehenden malignen Erkrankung, die die Studienbehandlung oder die Sicherheit beeinträchtigen könnte. HINWEIS: Patienten mit einer früheren oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen kann (d. h. beobachtete Krebsarten, die keiner Behandlung bedürfen, resezierbarer Hautkrebs, Prostata mit geringem Risiko). Krebs, duktales Karzinom in situ [DCIS], lobuläres Karzinom in situ [LCIS] usw.) sind nach Ermessen des leitenden Primärprüfers (PI) förderfähig. Patienten mit früherem myelodysplastischem Syndrom (MDS) oder myeloproliferativen Neoplasien (MPN) sind geeignet
• Patienten mit Erkrankungen, die die Arzneimittelabsorption beeinträchtigen würden
• Patienten mit Erkrankungen, die ihre Fähigkeit beeinträchtigen würden, orale Medikamente zu schlucken
• Patienten mit allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Tomivosertib, Azacitidin und/oder Venetoclax zurückzuführen sind

• Patienten mit einer unkontrollierten interkurrenten Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden, sind nicht förderfähig:

  • Unkontrollierte systemische Infektion (definiert als anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion ohne Besserung trotz geeigneter Antibiotika, antiviraler Therapie, antimykotischer Therapie und/oder anderer Behandlung)
  • Instabile Angina pectoris
  • Kardiale ventrikuläre Arrhythmie, außer bei Patienten, die erfolgreich mit frequenzkontrollierenden oder Antiarrhythmika behandelt werden können
  • Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden
  • Alle anderen Krankheiten oder Zustände, die nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes die Compliance der Studie beeinträchtigen oder die Sicherheit des Patienten oder die Endpunkte der Studie gefährden würden
• Patienten, die schwanger sind oder stillen. Schwangere sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Azacitidin laut FDA der Schwangerschaftskategorie D zugeordnet ist, mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen. Da nach der Behandlung einer schwangeren Person mit Azacitidin ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Person mit Azacitidin behandelt wird
• Der Patient muss den Verzehr von Grapefruit, Grapefruitprodukten, Sevilla-Orangen (einschließlich Marmelade mit Sevilla-Orangen), Sternfrucht oder Johanniskraut vor der erwarteten ersten Dosis von Venetoclax vermeiden und diese Mittel während der Behandlung mit Ventoclax weiterhin nicht konsumieren