Tomiwosertib z azacytydem i wenetoklaksem w leczeniu pacjentów z nowo rozpoznaną ostrą białaczką szpikową, którzy nie kwalifikują się do intensywnej chemioterapii

Kryteria przyjęcia:

• Wiek pacjentów >= 18 lat

• Pacjenci z nowo rozpoznaną wcześniej nieleczoną AML (na podstawie Międzynarodowej Konsensusowej Klasyfikacji Nowotworów Szpikowych i Ostrych Białaczek), którzy nie kwalifikują się do intensywnej chemioterapii na podstawie jednego lub więcej z następujących trzech kryteriów:

  • Wiek >= 75 lat
  • Stopień sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2 lub 3

  • Jedna lub więcej z następujących chorób współistniejących:

    • Ciężkie współistniejące choroby serca (w tym zastoinowa niewydolność serca wymagająca leczenia, wyrzut = < 50%, przewlekła stabilna dusznica bolesna, wcześniejsza ekspozycja na antracykliny ze zwiększonym ryzykiem kardiomiopatii)
    • Współistniejące choroby płuc (w tym pojemność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla [DLCO] =< 65% lub natężona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundy [FEV1] =< 65%)
    • Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby ze stężeniem bilirubiny całkowitej >1,5 do 3 razy powyżej górnej granicy normy
    • Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2 do < 45 ml/min/1,73 m^2 (oszacowanie oparte na wzorze dotyczącym modyfikacji diety w chorobach nerek (MDRD), dokonane przez lokalne laboratorium)
    • Wszelkie inne choroby współistniejące lub podtypy molekularne/cytogenetyczne AML (do udokumentowania w elektronicznej dokumentacji medycznej [EMR]), które zdaniem lekarza nie przyniosłyby korzyści z intensywnej chemioterapii; współchorobowość i podtyp molekularny/cytogenetyczny AML muszą zostać zweryfikowane i zatwierdzone przez głównego głównego badacza przed włączeniem do badania UWAGA dotycząca wcześniejszego leczenia AML: kontrola choroby podczas badań przesiewowych i przed rozpoczęciem cyklu 1 dzień 1 (C1D1), zgodnie z praktyką instytucjonalną pacjenci mogą otrzymywać sterydy, hydroksymocznik lub leukaferezę w celu kontrolowania liczby białych krwinek (WBC). Pacjenci mogli otrzymać wcześniej środek hipometylujący i (lub) wenetoklaks i (lub) badane leczenie z powodu wcześniejszego nowotworu szpiku. Hydroksymocznik można podawać podczas badania przesiewowego i cyklu 1 w celu kontroli leukocytów
• W przypadku pacjentów ze stwierdzoną historią zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), zakażeni pacjenci poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej muszą mieć niewykrywalne miano wirusa przez 6 miesięcy przed rejestracją
• W przypadku pacjentów ze stwierdzoną historią przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane
• Pacjenci ze stwierdzoną historią zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV
• Pacjenci muszą wyrazić zgodę na wykonanie seryjnej aspiracji/biopsji szpiku kostnego
• Wpływ wenetoklaksu i tomiwosertybu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Azacytydyna została sklasyfikowana przez Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) jako lek ciążowy kategorii D, co wskazuje, że podawana kobiecie w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Z tych powodów pacjentki w wieku rozrodczym (POCBP) muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (antykoncepcji hormonalnej lub barierowej; przez 30 dni po zakończeniu badanej terapii. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego. Osoby ze zdolnością do reprodukcji nasienia leczone lub objęte niniejszym protokołem muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (lub abstynencję lub wazektomię) i powstrzymać się od oddawania nasienia od momentu wyrażenia świadomej zgody, przez czas trwania badanej terapii i 30 dni po jej zakończeniu terapii studyjnej.

UWAGA: POCBP to każda osoba z układem rozrodczym produkującym komórki jajowe (niezależnie od orientacji seksualnej, po podwiązaniu jajowodów lub pozostająca w celibacie z wyboru), która spełnia następujące kryteria:

• Nie przeszedł histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników

• Miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 12 kolejnych miesięcy (a zatem nie była naturalnie po menopauzie przez > 12 miesięcy)

  • POCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego podjednostki beta ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (beta-hCG) w surowicy (czułość co najmniej 25 mIU/ml) w ciągu 14 dni przed rejestracją do badania i mieć ujemny wynik testu ciążowego beta-hCG w surowicy (czułość co najmniej 25 mIU/ml) w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem badanego leczenia. UWAGA: Przesiewowy test ciążowy z surowicy może być wykorzystany jako test przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem, jeśli zostanie wykonany w ciągu 72 godzin
  • Pacjenci muszą przedstawić pisemną, podpisaną i opatrzoną datą świadomą zgodę przed rejestracją badania. Pacjent musi być w stanie zrozumieć i chcieć podpisać pisemny dokument świadomej zgody. Pacjent musi być chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania. UWAGA: Nie można przeprowadzać żadnych procedur przesiewowych związanych z badaniem, dopóki nie zostanie uzyskana pisemna zgoda

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, który może wpływać na leczenie lub bezpieczeństwo w ramach badania. UWAGA: Pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, u których naturalna historia lub leczenie nie może wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności eksperymentalnego schematu (tj. nowotwory pod obserwacją, które nie wymagają leczenia, resekcyjny rak skóry, rak przewodowy in situ [DCIS], rak zrazikowy in situ [LCIS] itp.) kwalifikują się według uznania głównego badacza (PI). Pacjenci z przebytym zespołem mielodysplastycznym (MDS) lub nowotworami mieloproliferacyjnymi (MPN) kwalifikują się
• Pacjenci, u których występują schorzenia, które mogłyby zakłócać wchłanianie leku
• Pacjenci, u których występują schorzenia, które mogłyby zakłócać ich zdolność do połykania leków doustnych
• Pacjenci, u których w wywiadzie występowały reakcje alergiczne na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do tomiwosertybu, azacytydyny i (lub) wenetoklaksu

• Pacjenci cierpiący na niekontrolowaną współistniejącą chorobę, w tym między innymi na którąkolwiek z poniższych chorób, nie kwalifikują się:

  • Niekontrolowane zakażenie ogólnoustrojowe (zdefiniowane jako utrzymujące się oznaki/podmioty związane z zakażeniem bez poprawy pomimo odpowiednich antybiotyków, terapii przeciwwirusowej, terapii przeciwgrzybiczej i/lub innego leczenia)
  • Niestabilna dusznica bolesna
  • Komorowe zaburzenia rytmu serca, z wyjątkiem pacjentów, których można skutecznie leczyć za pomocą leków kontrolujących częstość rytmu serca lub leków przeciwarytmicznych
  • Choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania
  • Wszelkie inne choroby lub stany, które według prowadzącego badacza mogłyby zakłócić zgodność badania lub zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub punktom końcowym badania
• Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią. Osoby w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ azacytydyna jest kategorią ciąży D według FDA, z potencjalnym działaniem teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia kobiety w ciąży azacytydyną, należy przerwać karmienie piersią, jeśli pacjentka jest leczona azacytydyną
• Pacjent musi unikać spożywania grejpfrutów, produktów grejpfrutowych, pomarańczy sewilskiej (w tym marmolady zawierającej pomarańcze sewilskie), owoców gwiaździstych lub ziela dziurawca przed przewidywaną pierwszą dawką wenetoklaksu i nadal nie spożywać tych środków podczas leczenia ventoclaxem