Tomivosertib com azacitida e Venetoclax para o tratamento de pacientes com leucemia mielóide aguda recém-diagnosticada que não são adequados para quimioterapia intensiva

Critério de inclusão:

• Idade dos pacientes >= 18 anos

• Pacientes com LMA recentemente diagnosticada e não tratada anteriormente (com base na Classificação Internacional de Consenso de Neoplasias Mieloides e Leucemias Agudas) que não são adequados para quimioterapia intensiva com base em um ou mais dos três critérios a seguir:

  • Idade >= 75 anos
  • Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 ou 3

  • Uma ou mais das seguintes comorbidades:

    • Comorbidade cardíaca grave (incluindo insuficiência cardíaca congestiva que requer tratamento, ejeção = < 50%, angina estável crônica, exposição prévia à antraciclina com risco aumentado de cardiomiopatia)
    • Comorbidade pulmonar (incluindo capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono [DLCO] = < 65% ou volume expiratório forçado em 1 segundo [FEV1] = < 65%)
    • Insuficiência hepática moderada com bilirrubina total > 1,5 a 3 vezes o limite superior do normal
    • Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) >= 30 mL/min/1,73 m^2 a < 45 mL/min/1,73 m^2 (estimativa baseada na fórmula de Modificação da Dieta na Doença Renal (MDRD), por laboratório local)
    • Qualquer outra comorbidade ou subtipo molecular/citogenético de LMA (a ser documentado no prontuário eletrônico [EMR]) que o médico julgue não se beneficiar da quimioterapia intensiva; a comorbidade e o subtipo molecular/citogenético de LMA devem ser revisados ​​e aprovados pelo investigador principal antes da inscrição no estudo. , os pacientes podem receber esteróides, hidroxiureia ou leucaférese para controlar os glóbulos brancos (WBC). Os pacientes podem ter recebido agente hipometilante anterior e/ou venetoclax e/ou tratamento experimental para neoplasia mielóide antecedente. A hidroxiureia pode ser administrada durante a triagem e no ciclo 1 para controlar os leucócitos
• Para pacientes com história conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV), os pacientes infectados em terapia anti-retroviral eficaz devem ter uma carga viral indetectável por 6 meses antes do registro
• Para pacientes com histórico conhecido de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (VHB), a carga viral do VHB deve ser indetectável em terapia supressiva, se indicado
• Pacientes com história conhecida de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável
• Os pacientes devem concordar com aspirados/biópsias seriadas de medula óssea
• Os efeitos de venetoclax e tomivosertibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. A azacitidina é classificada pela Food and Drug Administration (FDA) como um medicamento de categoria D para gravidez, indicando que pode causar dano fetal quando administrado a mulheres grávidas. Por esses motivos, as pacientes com potencial para engravidar (POCBP) devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) e abster-se de doar óvulos a partir do momento do consentimento informado, durante o tratamento do estudo e por 30 dias após a conclusão da terapia do estudo. Caso uma paciente engravide ou suspeite estar grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente. As pessoas com capacidade reprodutiva produtora de esperma tratadas ou inscritas neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada (ou abstinência ou vasectomia) e abster-se de doar esperma a partir do momento do consentimento informado, durante a terapia do estudo e 30 dias após a conclusão de terapia de estudo.

NOTA: Um POCBP é qualquer pessoa com trato reprodutivo produtor de óvulos (independentemente da orientação sexual, de ter passado por uma laqueadura ou de permanecer celibatário por opção) que atenda aos seguintes critérios:

• Não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral

• Teve menstruação em qualquer momento nos últimos 12 meses consecutivos (e, portanto, não esteve naturalmente na pós-menopausa por > 12 meses)

  • POCBP deve ter teste de gravidez negativo para subunidade beta da gonadotrofina coriônica humana (beta-hCG) sérico (sensibilidade de pelo menos 25 mIU/mL) dentro de 14 dias antes do registro no estudo e teste de gravidez negativo para beta-hCG sérico (sensibilidade de pelo menos 25 mIU/mL) dentro de 72 horas antes do início do tratamento do estudo. OBSERVAÇÃO: O teste de triagem de gravidez sérica pode ser usado como teste antes do início do tratamento do estudo se for realizado dentro do período de 72 horas
  • Os pacientes devem fornecer consentimento informado por escrito, assinado e datado antes do registro no estudo. O paciente deve ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. O paciente deve estar disposto e capaz de cumprir o protocolo durante o estudo. NOTA: Nenhum procedimento de triagem específico do estudo pode ser realizado até que o consentimento por escrito seja obtido

Critério de exclusão:

• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante que possa interferir no tratamento ou na segurança do estudo. NOTA: Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental (ou seja, cânceres sob observação que não requerem tratamento, câncer de pele ressecável, câncer de próstata de baixo risco câncer, carcinoma ductal in situ [DCIS], carcinoma lobular in situ [LCIS], etc.) são elegíveis a critério do investigador principal (PI). Pacientes com síndrome mielodisplásica (SMD) prévia ou neoplasias mieloproliferativas (MPN) são elegíveis
• Pacientes com condições que possam interferir na absorção do medicamento
• Pacientes com condições que possam interferir na capacidade de engolir medicamentos orais
• Pacientes com histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a tomivosertibe, azacitidina e/ou venetoclax

• Os pacientes que têm uma doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a qualquer um dos seguintes, não são elegíveis:

  • Infecção sistêmica não controlada (definida como sinais/sintomas contínuos relacionados à infecção sem melhora apesar de antibióticos apropriados, terapia antiviral, terapia antifúngica e/ou outro tratamento)
  • Angina de peito instável
  • Arritmia ventricular cardíaca, exceto para pacientes que podem ser tratados com sucesso com controle de frequência ou agentes antiarrítmicos
  • Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
  • Qualquer outra doença ou condição que o investigador do tratamento sinta que interferiria na adesão ao estudo ou comprometeria a segurança do paciente ou os desfechos do estudo
• Pacientes grávidas ou amamentando. As pessoas grávidas são excluídas deste estudo porque a azacitidina é categoria D de gravidez pela FDA, com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da gestante com azacitidina, a amamentação deve ser descontinuada se a pessoa for tratada com azacitidina
• O paciente deve evitar consumir toranja, produtos derivados de toranja, laranjas de Sevilha (incluindo marmelada contendo laranjas de Sevilha), carambola ou erva de São João antes da primeira dose prevista de venetoclax e continuar a não consumir esses agentes durante o tratamento com ventoclax