Tomivosertib con azacitide e Venetoclax per il trattamento di pazienti con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi che non sono adatti alla chemioterapia intensiva

Criterio di inclusione:

• Età dei pazienti >= 18 anni

• Pazienti con LMA di nuova diagnosi non trattata in precedenza (basata sulla classificazione internazionale di consenso delle neoplasie mieloidi e delle leucemie acute) che non sono idonei per la chemioterapia intensiva sulla base di uno o più dei seguenti tre criteri:

  • Età >= 75 anni
  • Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 2 o 3

  • Una o più delle seguenti comorbilità:

    • Grave comorbidità cardiaca (inclusa insufficienza cardiaca congestizia che richiede trattamento, eiezione = < 50%, angina cronica stabile, precedente esposizione ad antracicline con aumentato rischio di cardiomiopatia)
    • Comorbidità polmonare (compresa la capacità di diffusione del monossido di carbonio [DLCO] =< 65% o volume espiratorio forzato in 1 secondo [FEV1] =< 65%)
    • Compromissione epatica moderata con bilirubina totale > da 1,5 a 3 volte il limite superiore della norma
    • Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2 a < 45 ml/min/1,73 m^2 (stima basata sulla formula Modification of Diet in Renal Disease (MDRD), da parte del laboratorio locale)
    • Qualsiasi altra comorbilità o sottotipo molecolare/citogenetico di AML (da documentare nella cartella clinica elettronica [EMR]) che il medico giudica non trarrebbe beneficio dalla chemioterapia intensiva; la comorbilità e il sottotipo molecolare/citogenetico di AML devono essere esaminati e approvati dal ricercatore principale principale prima dell'arruolamento nello studio , i pazienti possono ricevere steroidi, idrossiurea o leucaferesi per controllare i globuli bianchi (WBC). I pazienti possono aver ricevuto in precedenza un agente ipometilante e/o venetoclax e/o un trattamento sperimentale per neoplasia mieloide antecedente. L'idrossiurea può essere somministrata durante lo screening e il ciclo 1 per controllare i globuli bianchi
• Per i pazienti con una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV), i pazienti infetti in terapia antiretrovirale efficace devono avere una carica virale non rilevabile per 6 mesi prima della registrazione
• Per i pazienti con una storia nota di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
• I pazienti con una storia nota di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile
• I pazienti devono accettare l'aspirato/biopsia seriale del midollo osseo
• Gli effetti di venetoclax e tomivosertib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. L'azacitidina è classificata dalla Food and Drug Administration (FDA) come farmaco di categoria D per la gravidanza, indicando che può causare danni al feto se somministrata a una donna incinta. Per questi motivi, i pazienti in età fertile (POCBP) devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) e astenersi dal donare ovuli dal momento del consenso informato, per la durata del trattamento in studio, e per 30 giorni dopo il completamento della terapia in studio. Se una paziente rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante. Le persone con capacità riproduttiva produttrice di sperma trattate o iscritte a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (o astinenza o vasectomia) e astenersi dal donare sperma dal momento del consenso informato, per la durata della terapia in studio e 30 giorni dopo il completamento della terapia in studio.

NOTA: Un POCBP è qualsiasi persona con un tratto riproduttivo che produce uova (indipendentemente dall'orientamento sessuale, dopo aver subito una legatura delle tube o rimanere celibe per scelta) che soddisfa i seguenti criteri:

• Non ha subito un intervento di isterectomia o ovariectomia bilaterale

• Ha avuto le mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi (e quindi non è stata naturalmente in postmenopausa per > 12 mesi)

  • POCBP deve avere un test di gravidanza della subunità beta sierica negativa della gonadotropina corionica umana (beta-hCG) (sensibilità di almeno 25 mIU/mL) entro 14 giorni prima della registrazione nello studio e avere un test di gravidanza sierico beta-hCG negativo (sensibilità di almeno 25 mIU/mL) entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento in studio. NOTA: il test di gravidanza su siero di screening può essere utilizzato come test prima dell'inizio del trattamento in studio se viene eseguito entro il periodo di 72 ore
  • I pazienti devono fornire un consenso informato scritto, firmato e datato prima della registrazione allo studio. Il paziente deve avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. Il paziente deve essere disposto e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio. NOTA: Nessuna procedura di screening specifica per lo studio può essere eseguita fino a quando non è stato ottenuto il consenso scritto

Criteri di esclusione:

• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• - Pazienti che hanno un tumore maligno precedente o concomitante che potrebbe interferire con il trattamento o la sicurezza dello studio. NOTA: Pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale (cioè tumori sotto osservazione che non richiedono trattamento, cancro della pelle resecabile, cancro alla prostata a basso rischio cancro, carcinoma duttale in situ [DCIS], carcinoma lobulare in situ [LCIS], ecc.) sono ammissibili a discrezione del lead primary investigator (PI). Sono ammissibili i pazienti con precedente sindrome mielodisplastica (MDS) o neoplasie mieloproliferative (MPN)
• Pazienti che presentano condizioni che potrebbero interferire con l'assorbimento del farmaco
• Pazienti che hanno condizioni che potrebbero interferire con la loro capacità di deglutire farmaci per via orale
• Pazienti con anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a tomivosertib, azacitidina e/o venetoclax

• I pazienti che hanno una malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a uno dei seguenti, non sono ammissibili:

  • Infezione sistemica incontrollata (definita come segni/sintomi in corso correlati all'infezione senza miglioramento nonostante gli antibiotici appropriati, la terapia antivirale, la terapia antimicotica e/o altri trattamenti)
  • Angina pectoris instabile
  • Aritmia ventricolare cardiaca, ad eccezione dei pazienti che possono essere trattati con successo con controllo della frequenza o agenti antiaritmici
  • Malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio
  • Qualsiasi altra malattia o condizione che lo sperimentatore curante ritenga interferirebbe con la compliance allo studio o comprometterebbe la sicurezza del paziente o gli endpoint dello studio
• Pazienti in gravidanza o allattamento. Le persone in gravidanza sono escluse da questo studio perché l'azacitidina è la categoria di gravidanza D secondo la FDA, con il potenziale di effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della donna incinta con azacitidina, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la persona è trattata con azacitidina.
• Il paziente deve evitare di consumare pompelmo, prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia (compresa la marmellata contenente arance di Siviglia), carambola o erba di San Giovanni prima della prima dose prevista di venetoclax e continuare a non consumare questi agenti durante il trattamento con ventoclax