低剂量和标准剂量胸腔内 tPA 治疗胸膜感染的结果比较
低剂量和标准剂量胸膜内组织型纤溶酶原激活剂治疗胸膜感染的临床疗效和出血风险比较
目的：一项旨在比较低剂量（2.5 毫克）和标准剂量（10 毫克）胸腔内组织纤溶酶原激活剂 (tPA) 在不受控制的胸膜感染中的治疗效果和安全性的初步研究。 将测试研究设计的可试验性。
假设：2.5mg tPA 与 10mg tPA 具有相当的治疗效果和较少的出血并发症。
设计和受试者：一项试点、单中心、双臂、双盲、随机对照试验 (RCT)，其中包括不受控制的胸膜感染受试者，随访至出院后 90 天。
干预措施：招募的受试者将以 1:1 的比例随机分配，接受最多 6 剂胸腔内 tPA，起始剂量为 2.5mg 或 10mg。 在不打破盲法的情况下，允许在第三次给药时根据临床反应做出临床决定，继续指定剂量或增加至 10mg 以完成疗程。
主要结果指标：主要结果是 90 天时的生存率，无需手术干预。 次要结果包括需要额外的胸膜干预、在第三次剂量时选择 10mg 胸腔内 tPA 的决定数量、治疗过程后的临床和影像学反应、安全性特征（尤其是出血并发症）以及违反方案的数量和原因。
数据分析和预期结果：将在意向治疗的基础上对所有随机受试者的数据进行分析。 临床结果将与为调整混杂协变量而建立的回归模型进行比较。 关于治疗效果和出血并发症的数据将为随后结合当前研究设计的全面多中心随机对照试验中样本量的功效计算提供信息。
研究概览
详细说明
胸膜感染，包括复杂的肺炎旁积液和脓胸，是继发于肺炎的常见并发症，它的存在预示着需要住院治疗、住院时间更长和死亡率更高 (10-20%)。 需要及时有效的治疗以降低相关的发病率和死亡率。
胸膜感染管理的基石包括充分引流受感染的胸腔积液和充分使用抗生素。 然而，这只适用于 70% 的情况。 即使使用足够大口径的胸腔引流管，胸腔积液的完全排出也变得具有挑战性，因为它具有粘性和广泛的隔膜，将受感染的液体分隔到胸膜腔的多个小室中。 尽管这些难治性病例的手术去皮术曾被认为是最终的治疗方法，但现在它被认为是最后的治疗手段，因为麻醉风险高且败血症不受控制、慢性开胸术后疼痛发生率高 (50%) 且出血不可避免. 如关键的 MIST-2 试验所示，使用组织纤溶酶原激活剂 (tPA) 和脱氧核糖核酸酶 (DNase) 的胸腔内治疗的出现彻底改变了胸膜感染的护理。 它们针对脓液粘度和胸膜粘连的协同作用可以大大改善胸腔积液的引流，使90%以上的患者避免手术。
胸腔内 tPA 的最佳剂量仍未确定。 MIST-2 试验中使用的 10mg 剂量是根据经验选择的，没有进行常规剂量递增评估或长期药物警戒随访。 在这种情况下，任何主要的副作用都可能成为以标准剂量使用该药物的阻碍因素。 几项大规模研究报告称，使用 10mg tPA 的剂量时，出血并发症的发生率为 1.8% 至 12%。 临床上显着的出血需要额外的干预，包括包装细胞输血、放射学干预甚至手术止血。 因此，这种风险是促使人们寻找更安全和更低有效剂量的驱动力之一。 静脉内 tPA 的剂量依赖性出血风险已经确定，胸腔内 tPA 可能存在这种联系。 Alemán C 等人报道，双倍剂量的胸腔内 tPA 与双倍的严重出血并发症相关（20mg 为 28%，10mg 为 12%）。 因此，较低剂量的胸腔内 tPA 可降低出血风险似乎是合乎逻辑且安全的。
几项研究报告说，较低剂量（< 10 毫克）的胸腔内 tPA 对胸膜感染仍然有效。 在一项动物研究中，治疗马的纤维蛋白性胸膜肺炎需要 3.75 毫克（范围 0.375 - 20 毫克）的中位 tPA 剂量，马的平均体重比人类高 4 到 10 倍。 Popowicz 等人进行的多中心剂量递减研究证实，5mg tPA 与 5mg DNase 的组合是安全有效的。 他们采用务实的方法，以较低的 tPA 剂量 (5mg) 开始治疗，如果观察到缺乏临床反应，则返回常规剂量 (10mg)。 与之前使用 10mg tPA 的研究相比，减少的 tPA 剂量具有良好的耐受性，出血并发症相当。 一项类似的队列研究 ADAPT-2 评估了 2.5mg 更低起始剂量的胸腔内 tPA 的临床结果。 较低剂量仍然有效，只有 2 名患者 (2.9%) 需要手术，出血并发症发生率较低 (2.9%)，而具有里程碑意义的 MIST-2 试验为 4.2%。 较低剂量的 tPA 可能具有较低的出血风险，提供了一种有吸引力的替代方案，特别是对于需要治疗性抗凝治疗的患者和因严重败血症而患有获得性凝血病的患者。 如果通过低剂量 tPA 无法实现临床改善，则可以随时使用标准剂量 (10mg) 以尝试打破非连通性小室，而如果观察到临床疗效，则相反的做法是不切实际的使用标准剂量的 tPA。
到目前为止，还没有高质量的数据比较低剂量（<10mg）与标准剂量（10mg）治疗胸膜感染的疗效和出血并发症。 最近一项针对胸膜内科执业医师的国际调查显示，在选择最佳胸腔内 tPA 剂量方面存在异质性实践。 如果中位数 80%（四分位数范围 50-80%）的患者可以在该剂量下成功治疗，则受访者会考虑使用较低的 tPA 起始剂量（如果临床需要，可能会增加剂量）。 我们假设较低起始剂量 (2.5mg) 的胸腔内 tPA 与标准剂量 (10mg) 一样有效，且出血风险较低。 然而，在整个治疗过程中使用不变的低剂量 tPA 可能会使患者处于不利地位，如果治疗失败则需要进行手术。 以前的剂量递减研究采用胸腔内 tPA 的低起始剂量，并允许在治疗过程的中途增加到标准剂量，具体取决于治疗医生的临床进展，这种做法也是国际调查的首选。 因此，本研究将采用相同的研究设计。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
- 第三阶段
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Ka Pang Chan, MBChB
- 电话号码：35052211
- 邮箱：chankapang@cuhk.edu.hk
学习地点
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Hong Kong
-
Hong Kong、Hong Kong、香港
- 招聘中
- Chinese University of Hong Kong
-
接触：
- David SC Hui, MD
- 电话号码：852 2632 3128
- 邮箱：dschui@cuhk.edu.hk
-
接触：
- Ka Pang Chan, MBChB
- 电话号码：852 3505 3396
- 邮箱：chankapang@gmail.com
-
Hong Kong、Hong Kong、香港
- 招聘中
- Prince of Wales Hospital
-
接触：
- David SC Hui, MD
- 电话号码：852 2632 3128
- 邮箱：dschui@cuhk.edu.hk
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接触：
- Ka Pang Chan, MBChB
- 电话号码：852 3505 3396
- 邮箱：chankapang@cuhk.edu.hk
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 临床特征表明胸膜感染不受控制，胸腔积液引流不完全，至少在插入胸腔引流管（French 12 号或以上）和使用抗生素后 1 天。
- 打算进行胸腔内纤溶
- 获得书面知情同意书
排除标准：
- 之前因当前发作的胸膜感染接受了同侧胸膜腔胸腔内 tPA。
- 已知对 tPA 或 DNase 敏感。
- 巧合的中风、大出血或重大创伤。
- 在插入胸腔引流期间明显出血或肋间动脉穿刺证据。
- 同侧胸膜腔持续明显出血。
- 在过去 14 天内曾刺破不可压缩的血管。
- 在过去 14 天内做过大手术。
- 最近 3 个月内有过无端消化道出血或颅内出血。
- 积极使用抗凝药（预防深静脉血栓形成除外）或双重抗血小板药物。
- 积极使用任何全身纤溶疗法或任何气道 DNase 疗法。
- 长期使用大环内酯类抗生素（因为它们可能与 DNase 相互作用）。
- 无法纠正的出血素质或基线 INR > 1.5。
- 以前做过全肺切除术（同侧或对侧）。
- 存在活动性支气管胸膜瘘。
- 年龄小于 18 岁。
- 怀孕或哺乳期患者（有生育能力的女性在随机分组前必须进行阴性妊娠试验）。
- 从不同的病理学到这种脓胸（例如， 转移性肺癌）。
- 在研究前 30 天内使用正在研究或未注册的药物。
- 无法给予知情同意。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：交叉作业
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：低剂量 tPA
胸膜感染患者将接受 2.5mg 起始剂量的 tPA
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组织纤溶酶原激活剂的胸腔内给药
其他名称：
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有源比较器：标准剂量 tPA
胸膜感染患者将接受 10mg 起始剂量的 tPA
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组织纤溶酶原激活剂的胸腔内给药
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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研究可行性
大体时间：90天
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基于以下条件的可行性研究：超过50%的合格患者成功随机分组，超过95%的随机参与者保留至出院，以及超过80%的随机参与者
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90天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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需要额外的胸膜干预
大体时间：90天
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治疗失败需要额外的胸膜介入治疗（治疗性胸腔穿刺术、胸腔引流管插入、手术转诊）
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90天
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胸腔内开放使用 10mg tPA
大体时间：3天
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在第二次 tPA 治疗后恢复开放胸腔内注射 10mg tPA 的患者人数
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3天
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出血事件
大体时间：90天
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使用 tPA 引起的非显着和显着出血
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90天
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达到临床稳定的时间
大体时间：90天
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从随机化到临床稳定的时间（包括发热消退；WBC、CRP 下降；影像学表现改变）
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90天
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胸部超声的声像图变化
大体时间：90天
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与 tPA/DNase 注射前相比，在不同时间点通过 CXR 和胸部超声 (TUS) 显示胸腔积液占据的胸膜混浊区域减少：随机分组后第 1、3 和 7 天，抗生素治疗完成时。
如果在完成抗生素治疗时无法获得 CXR 或 TUS，则评估完成抗生素疗程后 30 天内的 CXR 或 TUS 或治疗期间最后一次可用的 CXR 或 TUS
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90天
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胸腔积液量
大体时间：7天
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随机分组后 24 和 72 小时的胸腔积液引流总量
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7天
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去除排水沟
大体时间：90天
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从随机分组到移除所有胸腔引流管的时间（以天为单位）。
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90天
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住院时间
大体时间：90天
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在急症和康复医院的住院时间
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90天
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患者报告的结果
大体时间：90天
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呼吸困难视觉模拟量表
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90天
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患者报告的结果
大体时间：90天
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就 VAS 而言，tPA 后疼痛的发生
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90天
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患者报告的结果
大体时间：90天
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SF-36
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90天
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临床医生在剂量递增临床决策方面的经验
大体时间：3天
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临床医生从第 3 剂开始决定胸腔内 tPA 剂量的舒适度，采用 5 分李克特量表
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3天
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违反协议
大体时间：3天
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在胸腔内 tPA 给药的时间和剂量方面违反方案的次数和原因。
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3天
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治疗成功
大体时间：90天
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在初始剂量tPA/DNase（随机分组时）给药后90天存活且无需手术干预
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90天
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合作者和调查者
调查人员
- 研究主任：David SC Hui, MD、Chinese University of Hong Kong
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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