Vergelijking van uitkomsten tussen lage en standaarddosis intrapleurale tPA voor pleurale infectie

Pleurale infectie, waaronder gecompliceerde parapneumonische effusie en empyeem, is een veel voorkomende complicatie die secundair is aan longontsteking, en de aanwezigheid ervan voorspelt de noodzaak van ziekenhuisopname, langer verblijf in het ziekenhuis en hogere mortaliteit (10 - 20%). Tijdige en effectieve behandeling is vereist om de gerelateerde morbiditeit en mortaliteit te verlagen.

De hoeksteen van de behandeling van pleurale infectie omvat een adequate afvoer van geïnfecteerd pleuravocht en een adequate antibioticadekking. Dit werkt echter maar in 70% van de gevallen. Volledige evacuatie van pleuravocht kan een uitdaging worden, zelfs met een voldoende grote thoraxdrain, vanwege de stroperige aard en uitgebreide septaties die het geïnfecteerde vocht verdelen in meerdere locules in de pleuraholte. Hoewel chirurgische decorticatie in deze refractaire gevallen ooit werd beschouwd als de definitieve behandeling, wordt het nu beschouwd als het laatste redmiddel vanwege een hoog anesthesierisico terwijl ongecontroleerde sepsis, hoge mate van chronische pijn na thoracotomie (50%) en onvermijdelijke bloeding . De komst van intrapleurale therapie met behulp van tissue plasminogen activator (tPA) en deoxyribonuclease (DNase) heeft een revolutie teweeggebracht in de zorg bij pleurale infectie, zoals blijkt uit de cruciale MIST-2-studie. Hun synergetische effect gericht op de viscositeit van de pus en pleurale adhesies kan de afvoer van pleuraal vocht aanzienlijk verbeteren, waardoor bij meer dan 90% van de patiënten de noodzaak van een operatie werd vermeden.

De optimale dosis intrapleuraal tPA blijft ongedefinieerd. De dosis van 10 mg die in het MIST-2-onderzoek werd gebruikt, was empirisch gekozen en was niet onderworpen aan een conventionele dosisescalatiebeoordeling of langdurige follow-up van geneesmiddelenbewaking. In dat geval kunnen eventuele ernstige bijwerkingen een belemmerende factor zijn om dit medicijn in de standaarddosis te gebruiken. Een aantal gevallen van bloedingscomplicatie tussen 1,8 en 12% bij gebruik van een dosis van 10 mg tPA is gemeld door verschillende grootschalige onderzoeken. Klinisch significante bloedingen rechtvaardigen aanvullende interventie, waaronder packceltransfusie, radiologische interventies en zelfs chirurgische hemostase. Dit risico is daarom een ​​van de drijvende krachten die aandringen op het vinden van een veiligere en lagere effectieve dosis. Een dosisafhankelijk bloedingsrisico van intraveneuze tPA is vastgesteld, en een dergelijk verband kan waarschijnlijk bestaan ​​voor intrapleurale tPA. Alemán C et al hebben gemeld dat een dubbele dosis intrapleuraal tPA gepaard ging met een verdubbeling van ernstige bloedingscomplicaties (28% voor 20 mg en 12% voor 10 mg). Daarom lijkt het logisch en veilig dat een lagere dosis intrapleuraal tPA het bloedingsrisico kan verminderen.

Verschillende onderzoeken hebben gemeld dat een lagere dosis (< 10 mg) intrapleuraal tPA werkzaam blijft bij pleurale infectie. In een dierstudie was een mediane tPA-dosis van 3,75 mg (bereik 0,375 - 20 mg) nodig voor de behandeling van fibrineuze pleuropneumonie bij paarden, met een gemiddeld gewicht dat 4 tot 10 keer hoger is dan bij mensen. Een multicenter onderzoek naar de-escalatie van de dosis door Popowicz et al heeft bevestigd dat een combinatie van 5 mg tPA samen met 5 mg DNase veilig en effectief is. Ze gebruikten een pragmatische benadering om de therapie te beginnen met een lagere tPA-dosis (5 mg) en terug te keren naar de conventionele dosis (10 mg) als er geen klinische respons werd waargenomen. De verlaagde dosis tPA werd goed verdragen met een bloedingscomplicatie die vergelijkbaar was met eerdere onderzoeken met 10 mg tPA. Een vergelijkbare cohortstudie, ADAPT-2, beoordeelde de klinische resultaten van een nog lagere startdosis intrapleuraal tPA van 2,5 mg. De lagere dosis bleef effectief, met slechts 2 patiënten (2,9%) die een operatie nodig hadden en een laag percentage bloedingscomplicaties (2,9%), vergeleken met 4,2% in de baanbrekende MIST-2-studie. De lagere dosis tPA, met een potentieel lager risico op bloedingen, biedt een aantrekkelijk alternatief, vooral bij patiënten die therapeutische antistolling nodig hebben en patiënten met verworven coagulopathie als gevolg van overweldigende sepsis. Een standaarddosis (10 mg) kan op elk moment worden gebruikt in een poging om niet-communicerende locules te doorbreken als klinische verbetering niet kan worden bereikt door een lage dosis tPA, terwijl het niet praktisch is om het andersom te doen als klinische werkzaamheid wordt waargenomen met standaarddosis tPA.

Tot nu toe zijn er geen gegevens van hoge kwaliteit die de werkzaamheid van de behandeling en bloedingscomplicaties vergelijken tussen een lage dosis (< 10 mg) en een standaarddosis (10 mg) bij pleurale infectie. Dit werd weerspiegeld door een heterogene praktijk bij het kiezen van de optimale dosis intrapleurale tPA uit een recent internationaal onderzoek onder praktiserende artsen die gespecialiseerd zijn in pleurale geneeskunde. De respondenten zouden overwegen een lagere startdosis tPA te gebruiken (met de mogelijkheid van escalatie indien klinisch nodig) als mediaan 80% (interkwartielafstand 50-80%) van de patiënten met succes met die dosis zou kunnen worden behandeld. Onze hypothese is dat een lagere startdosis (2,5 mg) intrapleuraal tPA even effectief blijft als de standaarddosis (10 mg) met een lager bloedingsrisico. Het gebruik van een ongewijzigde lage dosis tPA tijdens de behandeling kan de patiënten echter in het nadeel brengen dat ze geopereerd moeten worden als de behandeling mislukt. Eerdere onderzoeken naar de-escalatie van de dosis maakten gebruik van een lage startdosis van intrapleuraal tPA en maakten een escalatie naar de standaarddosis halverwege de behandeling mogelijk, afhankelijk van de klinische vooruitgang naar goeddunken van behandelende artsen, en deze praktijk heeft ook de voorkeur van de internationale enquête. In het huidige onderzoek zal daarom dezelfde onderzoeksopzet worden gehanteerd.